Kenevir (Cannabis) — tarihçeden mekanizmalara, CBD ve THC’nin tıbbi etkileri :

Güzel kapsamlı bir istek — aşağıda kenevirin tıptaki geçmişine kısa bir giriş, sonra THC ve CBD yağlarının (oil) vücutta nasıl davrandığı, hangi sistemleri etkilediği, hangi klinik durumlarda etkili olduğuna dair detaylı ama anlaşılır bir özet bulacaksınız. Son olarak güvenlik, dozlama örnekleri, etkileşim ve klinik pratik notları yer alıyor.

1. Kısa tarihçe — tıp ve toplum içinde kenevir

• Kenevir binlerce yıldır ilaç, gıda, lif kaynağı ve ritüel amaçlı kullanıldı. Antik Çin, Hindistan ve Orta Doğu tıbbi yazılarında kenevirden söz edilir.

• yüzyılda birçok ülkede yasak/düzenleme geldi; son 20–25 yılda tıbbi potansiyel üzerine büyük araştırmalar yapıldı ve bazı ürünler (ör. saf CBD preparatları, bazı sentetik kannabinoidler, nabiximols/spray) tıbbi onay aldı.

• Bugün tıbbi kenevir çalışmaları hem psikoaktif bileşik THC hem de psikoaktif olmayan CBD etrafında yoğunlaşıyor.

2. Vücudun “endokannabinoid sistemi” (ECS) — başlangıç noktası

Kenevir maddelerini anlamak için ECS kritik:

• Receptorlar: CB1 (çoğunlukla beyin/merkezi sinir sistemi), CB2 (immün sistem, periferik doku).

• Endojen ligandlar: Anandamid (AEA), 2-AG — bunlar hücrelerin doğal “kenevir benzeri” sinyalleridir.

• Enzimler: FAAH (anandamidi parçalar), MAGL (2-AG’yi parçalar).

ECS, sinir hücreleri arasındaki presinaptik nörotransmitter salınımını ayarlayarak ağrı, iştah, hafıza, motor kontrol, immün yanıt ve duygudurum gibi işlevleri modüle eder. Endokannabinoidler genelde retrograd (geri dönük) iletim yapar: postsinaptik hücreden üretilir ve presinaptik CB1’e bağlanarak nörotransmitter salınımını azaltır.

3. THC nedir, vücutta ne yapar? (Farmakoloji & mekanizma)

Δ9-tetrahidrokannabinol (THC) kenevirin başlıca psikoaktif maddesidir.

Mekanizma – basitçe

• Partiyel agonist olarak CB1 ve CB2 reseptörlerine bağlanır; CB1’e bağlanması psikoaktif etkileri (öfori, algıda değişim) getirir.

• CB1 aktivasyonu → Gi/o proteini aracılığıyla adenilat siklaz inhibitasyonu (cAMP↓), voltaj kapılı Ca²⁺ kanallarının baskılanması ve K⁺ kanallarının açılması → presinaptik nörotransmitter (glutamat, GABA, ACh, monoaminler) salınımı azalır.

• Sonuç: ağrı algısında azalma, kusma merkezinin baskılanması, kas spazmı azalması, iştah artışı gibi etkiler.

Farmakokinetik özet

• İnhalasyon (sigara/vaping): etkisi hızlı (dakikalar), pik plazma düzeyi yüksek, kısa başlangıç.

• Oral (yağ, kapsül): emilim yavaş, 11-OH-THC adlı aktif metabolit karaciğerde oluşur (daha pot güçlü), etki gecikmeli (1–3+ saat) ve daha uzun sürer.

• Metabolizma: karaciğerde CYP2C9, CYP3A4 gibi enzimlerle; metabolitler idrar/gaitada atılır.

• Tolerans: kronik kullanımda CB1 down-regulation olur → doz artırımı gerekebilir.

Klinik etki profili (kısa)

• Analjezi: nöropatik/kanser ağrılarında yardımcı olabilir (özellikle ilaçlara dirençli olgularda, kanıtlama düzeyi orta).

• Antiemetik: kemoterapiye bağlı bulantı/kusmada (sintetik THC analogları onaylı).

• Spastisite: multiple skleroz kaynaklı kas spazmlarında bazı formülasyonlar yararlı.

• İştah/weight gain: AIDS, kanser için iştah arttırıcı.

• Psikiyatrik risk: yüksek THC içeren ürünler gençlerde ve predispoze kişide psikoz, anksiyete, bozulmuş dikkat/hafıza riskini yükseltir.

4. CBD nedir, vücutta ne yapar? (Farmakoloji & mekanizma)

Kannabidiol (CBD) psikoaktif değildir (yani tipik psikoaktif “sarhoşluk” yapmaz) ve çok çeşitli hedefe etki eder.

Mekanizma – önemli noktalar

• CB1/CB2’ye doğrudan güçlü agonist değil. CBD, CB1 için zayıf negatif allosterik modülatör olduğu; ayrıca FAAH enzimini kısmen inhibe ederek anandamid düzeyini artırabileceği (dolaylı endokannabinoid artışı) bildirilmiştir.

• TRP kanalları (TRPV1) agonisti — ağrı/ısı/iltihap modulationunda rol.

• 5-HT1A (serotonerjik) agonist/partiyel agonist → anksiyolitik/antidepresan potansiyel.

• PPARγ agonisti → antiinflamatuar, metabolik etkiler.

• IMMÜN ve antiinflamatuar etki: NF-κB baskılanması, sitokin profili modülasyonu.

• CYP inhibisyonu: CBD birçok sitokrom P450 enzimini (örn. CYP3A4, CYP2C19) inhibe edebilir → ilaç etkileşimleri önemlidir.

Klinik etki profili (kanıt düzeyi)

• Epilepsi: CBD (Epidiolex®) Lennox-Gastaut ve Dravet sendromlarında kuvvetli etkinlik gösterdi — bu, en sağlam tıbbi onay örneklerinden biridir.

• Anksiyete: küçük ölçekli çalışmalar umut verici; etkinlik 5-HT1A aracılı olabilir, ancak kanıt heterojendir.

• Ağrı / inflamasyon: preklinik güçlü veriler; klinikte karışık sonuçlar—kronik ağrı çalışmalarında bazı fayda gösterilmiş ama net değil.

• Psikoz: bazı çalışmalar antipsikotik ajanları destekleyici etkiyi gösteriyor; net klinik kılavuz yok.

• Uyku/dinlenme: CBD bazı kişilerde sedasyon yapabilir; uykuyu iyileştirici etkiler değişkendir.

5. Moleküler düzeyde neler oluyor? (daha teknik ama anlaşılır)

• Presinaptik inhibisyon: THC-benzeri veya endokannabinoid CB1 aktivasyonu, sinaptik veziküllerden glutamat veya GABA salınımını azaltır → nörotransmisyonun “söndürülmesi”. Bu yüzden ağrı, spastisite ve kusma merkezleri etkilenir.

• İmmünomodülasyon: CB2 aktivasyonu makrofaj/monosit fonksiyonunu, sitokin salgısını azaltabilir → kronik inflamasyonda potansiyel yarar.

• Nörokoruma: aşırı glutamatla gelen eksitotoksisiteyi azaltma, mitokondriyal stabilizasyon, antioksidan etki (özellikle CBD).

• Neurotransmitter etkileşimleri: dopamin, serotonin sistemleriyle dolaylı bağlantılar—bu da ruhsal etkiyi açıklar.

• Farmakogenomik farklılıklar: metabolizma (CYP polimorfizmleri) ve CB1 reseptör varyantları bireysel cevap farkına yol açar.

6. Klinik kullanım alanları — kanıt ve örnekler

(Aşağıda en güçlüten daha zayıfa doğru genel bir sıralama. Kanıtlama düzeyi çalışmalara göre değişir.)

1. Epilepsi (özellikle Dravet ve Lennox-Gastaut): CBD (FDA onaylı Epidiolex). Net etki ve dozlama mevcut (2.5–20 mg/kg/gün aralığı tedavi protokollerinde).

2. Kemoterapi kaynaklı bulantı/ kusma: sentetik THC (dronabinol, nabilone) bazı ülkelerde onaylı.

3. Multiple skleroz spastisitesi: nabiximols (Sativex — THC+CBD oral spreyi) bazı ülkelerde onaylı; kas spastisitesinde azalma gösterdi.

4. Kronik ağrı (kanser ağrısı, nöropatik ağrı): çalışmalar karışık; bazı hastalarda ilave fayda olabilir (özellikle opioidlerle birlikte kullanılınca opioid ihtiyacını azaltabileceği bildirilmiş).

5. İştah olmayan hastalar (ör. AIDS, kanser): THC iştahı artırır.

6. Anksiyete/uyku/PTSD: kanıt önemsiz-orta düzeyde; bazı bireylerde fayda, bazılarında kötüleşme (özellikle yüksek THC).

7. Nöroprotektif/antiinflamatuar amaçlar: preklinik veriler güçlü; insan çalışmalar sınırlı.

7. Güvenlik, yan etkiler ve kontrendikasyonlar

THC’ye bağlı riskler

• Akut: taşikardi, ağız kuruluğu, baş dönmesi, anksiyete, paranoya/psikotik epizod (özellikle yüksek doz/hipersusceptible bireylerde).

• Kronik: hafıza/öğrenme bozukluğu, motivasyon azalması, bağımlılık/özgürlük kaybı (cannabis use disorder), özellikle genç yaşta kullanımda gelişen riskler.

• Motor yeti: araç/iş makinası kullanımı riski; sürüş performansı bozulur.

CBD’ye bağlı riskler

• Genellikle iyi tolere edilir; en sık: yorgunluk, ishal, kilo değişikliği, iştah değişikliği.

• Karaciğer enzim yükselmesi bildirilmiştir (özellikle valproat ile kombine kullanımda).

• İlaç etkileşimleri: CBD CYP inhibisyonu ile diğer ilaçların (ör. antiepileptikler, antikoagülanlar) düzeyini artırabilir — doz ayarlamaları gerekebilir.

Kontrendikasyonlar / dikkat gerektiren durumlar

• Gebelik / emzirme: kesinlikle önerilmez (fetal/yenidoğan gelişim riskleri).

• Psikotik bozukluk öyküsü: yüksek THC’li ürünlerden kaçınılmalı.

• Ciddi karaciğer hastalığı: CBD dozlaması/izlem dikkatli olmalı.

• İlaç etkileşimleri: antikoagülanlar, sedatifler, antiepileptikler vb.

8. Dozlama — pratik örnekler (genel rehber, bireyselleştirilmeli)

Uyarı: Akılcı reçete ve izlem klinisyenin sorumluluğundadır; aşağıda örnek doz aralıkları verilmiştir.

• Epidiolex (CBD) — epilepsi: başlangıç 2.5 mg/kg iki kez (5 mg/kg/gün), idame 10 mg/kg/gün; gerekirse 20 mg/kg/gün’e kadar yükseltme.

• Nabiximols (THC+CBD oral spreyi): her spray yaklaşık 2.7 mg THC / 2.5 mg CBD; başlangıç genelde 1 spray/gün dan başlanıp idame 4–8 spreye kadar çıkılabilir (kişiye göre).

• Dronabinol (sentetik THC): anoreksiya/kemoterapi antiemetik endikasyonlarında değişir; örn. 2.5–10 mg arası dozlar.

• Topikal CBD/THC ürünleri: lokal ağrı için değişik formülasyonlar; sistemik maruziyet düşük.

Pratikte: “start low, go slow” (düşük başla, yavaşça artır) prensibi önerilir—özellikle THC içeren ürünlerde.

9. Klinik örnekler / vaka tipleri (özet)

• Epilepsi direnci olan çocuk: Epidiolex ile nöbet sıklığında anlamlı azalma; izlemde ALT/AST takibi.

• MS’li hasta, spastisite: nabiximols spreyi ile spastisite skorlarında düzelme, uyku ve yaşam kalitesinde iyileşme; yan etki sedasyon olabilir.

• Kemoterapi hastası: dronabinol ile bulantıda azalma; iştah artışı rapor edilebilir.

• Kronik nöropatik ağrı: bazı hastalar THC/CBD kombinasyonlarından fayda görür; opioid dozunun azaltıldığı çalışmalarda gözlemlendi.

10. Hukuk, kalite ve pratik bakım notları

• Yasal durum ülkeye/eyalete göre çok değişir; klinik reçeteleme, ürün güvenliği ve kalite önemli.

• Standardizasyon: tıbbi ürünlerde THC/CBD oranı, saflık, ağır metal/mikotoksin/solvent kalıntısı testleri kritik. Tüketici ürünlerinde kalite büyük farklılık gösterebilir.

• İzlem: başlayan her hasta için kardiyo-psikiyatrik öykü, karaciğer testleri, ilaç listesi kontrolü, sürüş/iş risklerinin değerlendirilmesi gereklidir.

11. Özet — klinisyen için kısa çıkarımlar

• THC: güçlü semptomatik etkiler (ağrı, kusma, iştah, spastisite) sağlar ama psikiyatrik ve bilişsel riskleri vardır.

• CBD: geniş biyolojik hedefe sahip, epilepsi gibi durumlarda kanıtlı; çoğu zaman daha iyi tolere edilir ama ilaç etkileşimleri göz ardı edilmemeli.

• En iyi uygulama: endikasyona göre seçilmiş, kalite kontrolü yapılmış ticari ürünü, uygun dozda ve hasta izleminde kullanmak. “Doğal” etiketi güvenlik garantisi değildir.

• Gençler, hamileler, psikotik öyküsü olanlar özel risk taşır — genelde kaçınılmalı.

Son söz :

Kenevir, tıbbın eski bir ilacı ve modern bilimin de ilgi alanı. THC ve CBD aynı bitkinin farklı yüzleri: biri bazen güçlü rahatlama getiren ama riskleri barındıran bir anahtar, diğeri geniş hedefleri olan, daha sakin bir yardımcı. Her ikisi de ilaçtır — dolayısıyla rasyonel, kanıta dayalı ve dikkatle izlenen kullanım gerekir.