Kimyagerler İki Kanser İlacı Arasında Beklenmedik Bir Sinerji Keşfetti

MIT araştırmacıları, ribonükleazları kanser tedavisinde potansiyel ilaçlar olarak geliştiriyor. Yeni bir çalışmada, bu ilaçların halihazırda onaylanmış kinaz inhibitörleri olarak bilinen ilaçlarla birlikte verildiğinde daha iyi sonuç verdiğini buldular. (Kaynak: MIT News)

Protein kinaz inhibitörleri adı verilen bir kanser ilacı sınıfı, melanom için en etkili tedavilerden biridir. Bununla birlikte, birçok durumda tümörler zamanla ilaçlara direnç kazanır ve hastada nüksetmeye neden olur.

MIT'den yapılan yeni bir çalışma, kinaz inhibitörlerinin ribonükleaz olarak bilinen deneysel ilaçlarla birleştirilmesinin daha iyi sonuçlara yol açabileceğini öne sürüyor. İnsan kanser hücreleriyle yapılan testlerde, araştırmacılar iki ilacın birlikte verilmesinin, her bir ilacın tek başına verilmesinden çok daha etkili bir şekilde hücreleri öldürdüğünü buldu. MIT'de Kimya Profesörü olan Ronald Raines, bu kombinasyonun tümörlerin ilaç direnci geliştirmesini önlemeye de yardımcı olabileceğini söylüyor.

Raines, "Bu ribonükleaz ilacının diğer kanser kemoterapi ilaçlarıyla olumlu bir şekilde eşleştirilebileceğini ve dahası, bu eşleştirmenin altta yatan biyokimya açısından da mantıklı olduğunu keşfettik," diyor.

Raines, 3 Aralık tarihli Molecular Cancer Therapeutics dergisinde yayınlanan ve 20 Kasım'da derginin "çevrimiçi ilk" bölümünde yer alan çalışmanın kıdemli yazarıdır. Wisconsin-Madison Üniversitesi'nde eski bir yüksek lisans öğrencisi olan Trish Hoang ise çalışmanın baş yazarıdır.

Beklenmedik bağlantı

Ribonükleazlar, tüm insan hücreleri tarafından üretilen ve RNA moleküllerini parçalayan enzimlerdir . Artık ihtiyaç duyulmayan hücresel RNA'yı parçalarlar ve viral RNA'ya karşı savunmaya yardımcı olurlar. Ribonükleazların RNA'larına zarar vererek hücreleri öldürme yeteneği nedeniyle, Raines yaklaşık yirmi yıldır bu enzimleri kanser ilacı olarak geliştirmek üzerinde çalışmaktadır.

Laboratuvarı ayrıca, kontrolsüz bırakıldığında çok yıkıcı olabilen ribonükleazlara karşı hücrelerin savunmasına yardımcı olmak için evrimleşmiş olan proteini de inceliyor. Ribonükleaz inhibitörü adı verilen bu protein, en az üç aylık bir yarı ömürle ribonükleazlara bağlanır; bu, şimdiye kadar kaydedilen en güçlü doğal protein bağlanma etkileşimidir. Raines, "Bu, ribonükleaz hücrelere saldırdığında inanılmaz bir savunma sisteminin olduğu anlamına geliyor" diyor.

Araştırmacılar, test için bir ribonükleaz ilacı oluşturmak amacıyla, ribonükleaz inhibitörlerinin daha az sıkı bağlanmasını sağlayacak şekilde ilacı modifiye ettiler; etkileşimin yarı ömrü sadece birkaç saniyedir. Bu ilacın bir versiyonu şu anda faz 1 klinik denemesinde olup, hastaların yaklaşık yüzde 20'sinde hastalığı stabilize etmiştir.

Yeni çalışmada, araştırmacılar ribonükleazlar ile protein kinaz adı verilen enzimler (protein kinaz inhibitörlerinin hedefi) arasında beklenmedik bir bağlantı buldular ve bu da iki ilacın birlikte kullanıldığında kanser hücrelerini tek başlarına kullanıldıklarından çok daha iyi öldürebildiğini keşfetmelerine yol açtı.

Bu keşif, Hoang'ın ribonükleaz inhibitör proteinini, Raines'in laboratuvarının normalde proteini üretmek için kullandığı E. coli yerine insan hücrelerinde üretmeyi denemeye karar vermesiyle ortaya çıktı. Hoang, insan hücrelerinde üretilen versiyonun, amino asit dizisi bakımından bakteriler tarafından üretilen proteinle aynı olmasına rağmen, ribonükleazlara 100 kat daha güçlü bağlandığını buldu. Bu durum, etkileşimin yarı ömrünü aylardan on yıllara çıkardı; bu, daha önce görülmemiş bir protein bağlanma gücüydü.

Araştırmacılar, insan hücrelerinin inhibitörü bir şekilde değiştirerek daha sıkı bağlanmasını sağladığı hipotezini ortaya attılar. Çalışmaları, insan hücreleri tarafından üretilen inhibitöre gerçekten de fosfat gruplarının eklendiğini ortaya koydu. Bu "fosforilasyon", inhibitörün daha önce tahmin edilenden çok daha güçlü bir şekilde bağlanmasına neden oldu.

Araştırmacılar ayrıca fosforilasyonun, ERK adı verilen bir hücre sinyal yolunun parçası olan protein kinazlar tarafından gerçekleştirildiğini keşfettiler. Hücrelerin büyüme faktörlerine nasıl yanıt verdiğini kontrol eden bu yol, kanser hücrelerinde genellikle aşırı aktiftir. Melanom tedavisinde kullanılan protein kinaz inhibitörleri trametinib ve dabrafenib, ERK yolunu kapatabilir.

Raines, "Bu, iki farklı stratejinin şans eseri bir araya gelmesiydi, çünkü bu ilaçları ribonükleaz inhibitörünün fosforilasyonunu engellemek için kullanabilirsek, ribonükleazları kanser hücrelerini öldürmede daha etkili hale getirebileceğimizi düşündük," diyor.

Direnişle mücadele

İnsan melanom hücreleri üzerinde yapılan testler bu fikri destekledi. Kinaz inhibitörü ile ribonükleazın birleşimi kanser hücreleri için çok daha ölümcül oldu ve ilaçlar daha düşük konsantrasyonlarda etkiliydi. Kinaz inhibitörü, ribonükleaz inhibitörünün fosforilasyonunu önleyerek onu zayıflattı ve ribonükleazın işlevini yerine getirmesi ve RNA'yı yok etmesi için daha fazla özgürlük sağladı.

Raines'e göre, aynı durum insan hastalarda da geçerli olursa, bu yaklaşım yan etkileri azaltabilir ve tümör hücrelerinin ilaca dirençli hale gelme olasılığını düşürebilir. Araştırmacılar şimdi bu ilaç kombinasyonunu farelerde test etmeyi umuyorlar; bu da kombinasyonun klinik denemelerde test edilmesine yönelik bir adım olarak değerlendiriliyor.

Raines, "ERK sinyal yolu inhibitörleri geliştiren birçok ilaç şirketiyle ilişkiler kurmayı ve ribonükleaz ilacımızı kinaz inhibitörleriyle birlikte kullanmayı umuyoruz" diyor.

Araştırmacılar ayrıca ribonükleaz üretmeyen fareler de geliştirdiler ve bu fareleri kullanarak bu enzimlerin biyolojik işlevlerini daha detaylı incelemeyi planlıyorlar.

Araştırma, Ulusal Sağlık Enstitüleri tarafından finanse edildi .

Reference: “A Human Ribonuclease Variant and ERK-Pathway Inhibitors Exhibit Highly Synergistic Toxicity for Cancer Cells” by Trish T. Hoang, I. Caglar Tanrikulu, Quinn A. Vatland, Trieu M. Hoang and Ronald T. Raines, 3 December 2018, Molecular Cancer Therapeutics.

Anne Trafton, Massachusetts Teknoloji Enstitüsü

.SciTechDaily