Metformin ve Yaşlanmayı Önlemek?

Önlenebilir Bir Durum Olarak Yaşlanma

Metformin: Yaşlanmanın Saati İçin Diyabet Hapı mı, Yoksa Başlangıç Noktası mı?

Metformin ve Yaşlanmayı Hedefleme (TAME)

62 yaşındaki avukat Michael Cantor, prediyabet tedavisini bıraktıktan sonra bile ilaca devam etmek istedi. Sebebi: Metformin’in potansiyel bir yaşlanma karşıtı ilaç olarak test edildiğini duymuştu. Eşi Shari de ona katıldı. Çift, somut bir fark hissetmese de, gelecekteki hastalıklardan korunma umuduyla ilacı almayı sürdürüyor.

Bu umudun bilimsel dayanağı, Dr. Nir Barzilai'nin öncülüğünü yaptığı TAME (Metformin ile Yaşlanmayı Hedefleme) çalışmasıdır. TAME, metforminin sadece diyabeti değil, aynı zamanda yaşlanmayı da hedefleyerek yaşa bağlı hastalıkların (kalp hastalığı, demans, kanser vb.) görülme sıklığını azaltabileceğini kanıtlamayı amaçlıyor.

Barzilai’nin Vurgusu: Metformin, eğer başarılı olursa, tüm dünyanın ömrünü, özellikle iyi yaşam kalitesini (sağlık süresini) uzatabilir. Bu, Barzilai'nin "yaşlanmanın önlenebilir bir durum" olduğu tezini kanıtlamasının anahtarıdır. Daha önceki çalışmalar, metformin kullanan tip 2 diyabet hastalarında ölüm oranının ve yaşa bağlı hastalık risklerinin daha düşük olduğunu zaten göstermiştir.

Metforminin Etki Mekanizması ve Sınırlamaları

Metformin, hücresel düzeyde etki gösterir:

1. AMPK Aktivasyonu: Metformin, hücredeki temel enerji sensörü olan AMPK (AMP-aktive protein kinaz) enzimini aktive eder. AMPK, hücrenin enerji tükendiğinde devreye girer, enerji kullanımını optimize eder ve hücresel onarımı (oto-faji) teşvik eder. Bu, yaşlanmanın temel belirteçleri olan mitokondriyal bozulmayı ve kronik inflamasyonu (yaşlanan hücrelerin yaydığı iltihap) yavaşlatır.

2. İnsülin Direnci: Metformin’in birincil işlevi, insülin direncini kırmak ve karaciğerden glikoz üretimini azaltmaktır. Makalenin sonunda da belirtildiği gibi, toplumun büyük bir kesimini etkileyen insülin direnci, damar sertliği ve kalp hastalıklarını tetiklediği için, metformin dolaylı olarak bu yaşlılık hastalıklarına karşı koruma sağlar.

Metforminin Yan Etkileri ve Neden "Son İksir" Değildir

Metformin, diyabet tedavisinde onlarca yıllık güvenilir bir geçmişe sahip olmasına rağmen, yaygın ve potansiyel ciddi yan etkileri nedeniyle bir anti-aging "mucize ilacı" olarak geniş çapta önerilmesi zordur.

1. Yaygın Sindirim Sorunları: En sık görülen yan etkiler mide bulantısı, ishal, gaz ve karın kramplarıdır. Bu, birçok kişinin ilacı bırakma nedenidir.

2. B12 Vitamini Emilim Bozukluğu: Uzun süreli metformin kullanımı, B12 vitamini emilimini bozarak sinir hasarı (nöropati) ve anemi riskini artırır. Bu, özellikle yaşlanan nüfus için önemli bir sorundur.

3. Laktik Asidoz Riski (Nadir ama Ciddi): Özellikle böbrek veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan kişilerde, metformin tehlikeli bir durum olan laktik asidoza yol açabilir.

Bu yan etkiler, sağlıklı bireylerin sırf "ömrünü uzatmak" amacıyla kullanabileceği bir ilaç olarak görülmesini engeller. Bu nedenle, bilim dünyası aynı faydaları sağlayan ancak yan etki profili daha iyi olan doğal alternatiflere yönelmiştir.

Metformin'in Bilimsel Alternatifler: Berberin ve Jiaogulan’ın Üstünlüğü

Hem Berberin hem de Jiaogulan, metforminin yaşlanma karşıtı etkilerinin temelinde yatan AMPK aktivasyonunu taklit edebilen doğal bileşiklerdir. Ancak bunu daha temiz bir yan etki profili ve ek faydalarla yaparlar:

1. Berberin: Doğa'nın Metformini, Daha Az Yan Etkiyle

AMPK Aktivasyonu: Metformin ile aynı temel mekanizma: Berberin, metformin gibi AMPK enzimini güçlü bir şekilde aktive eder. Bu da hücre içi onarımı, yağ yakımını ve mitokondriyal verimliliği artırır. Gelişmiş Etki Alanı Berberin, AMPK'yı aktive etmenin yanı sıra, sindirim sisteminde daha az yan etkiyle glikoz metabolizmasını iyileştirir ve kolesterol ile trigliserit seviyelerini düşürmede metforminden daha etkili olabilir. Daha Az Toksisite (Teorik) Berberin'in yaygın yan etkileri sindirim rahatsızlıkları olsa da, B12 emilimi üzerinde olumsuz bir etkisi yoktur ve laktik asidoz riski çok daha düşüktür.

Ek Faydalar: Güçlü bir antimikrobiyal ve anti-enflamatuar ajandır. Bağırsak mikrobiyotasını dengeleyerek genel sağlığa ek katkı sağlar.

2. Jiaogulan (Gynostemma pentaphyllum): Adaptogen ve Sağlık Süresi Uzatıcı

Süper AMPK Aktivasyonu: Jiaogulan'ın aktif bileşikleri olan gipenozitler, AMPK'nın aktivasyonu konusunda metforminle yarışır, hatta bazı in vitro (laboratuvar) çalışmalarda daha güçlü bir etki gösterir.

Adaptogen Özellik: Jiaogulan, bir adaptogendir. Yani vücudun stres, yorgunluk ve kaygıya karşı direncini artırır. Bu, sadece ömrü değil, makalede vurgulanan sağlık süresini (hastalıksız yaşam süresi) uzatmaya doğrudan hizmet eder.

Endotel Fonksiyonu: Jiaogulan, damar sertliğinin temelini oluşturan endotel disfonksiyonunu iyileştirir. Kalp ve damar sağlığına direkt fayda sağlayarak yaşa bağlı en büyük ölüm nedenlerine karşı koruma sunar.

Sınıfının En İyisi: Metformin ve Berberin'in aksine, Jiaogulan, aynı hücresel yolları hedeflerken, genel bir enerji artışı ve stres azaltma faydası sunar; bu da onu anti-aging çabaları için daha "yaşam kalitesi odaklı" bir tercih yapar.

Sonuç Vurgusu

Metformin'in TAME çalışmasıyla açtığı kapı, yaşlanmanın hedeflenebilir bir durum olduğunu kanıtlamak açısından devrim niteliğindedir. Ancak pratik anti-aging arayışında olanlar için:

"Metformin, bilimsel olarak kanıtlanmış bir öncüdür, ancak yan etki profili ve B12 emilimi üzerindeki olumsuz etkisi onu sağlıklı bireyler için ideal uzun süreli anti-aging ilacı olmaktan çıkarır. Berberin ve Jiaogulan, metforminin tüm hücresel faydalarını (AMPK aktivasyonu) taklit ederek, daha geniş bir adaptogen fayda yelpazesi ve daha temiz bir yan etki profili sunar. Bu doğal bileşikler, modern bilimin ışığında, metformine tercih edilmesi gereken, bilimsel temelli yaşlanma karşıtı araçlardır."

Anti-aging (Yaşlanma karşıtı) bir etkisi olduğu sonradan anlaşılan diğer ilaç Rapamycindir.

Rapamisin potansiyel olarak şimdiye kadar keşfedilen en güçlü yaşlanma karşıtı ilaçtır. Ancak şanssız geçmişi nedeniyle çok az kişi bunu biliyor.

1972'de bilim adamları, Paskalya Adası'ndan alınan bir toprak örneğinde, başlangıçta antifungal özelliklere sahip olduğu düşünülen bir bileşik olan rapamisin'i keşfettiler. Araştırmacılar çok geçmeden bunun benzeri görülmemiş bir kanser karşıtı aktiviteye sahip olduğunu keşfettiler. Ne yazık ki araştırmayı yapan firma zor günler geçirdi ve ilaç yıllarca unutuldu. Rapamisin araştırması yeniden canlandırıldığında hem kansere karşı hem de yaşlanmayı geciktirici özelliklere sahip olduğu ortaya çıktı. Bugün ilaçla ilgili araştırmalar devam ediyor.

Rapamisin paradoksal bir ilaçtır. Kansere karşı bağışıklığı artırır, ancak aynı zamanda kansere de neden olabilir. Bakteriyel enfeksiyona karşı korur ve viral replikasyonu durdurur, ancak aynı zamanda bağışıklık sistemini de baskılar. Alzheimer hastalığının semptomlarını tersine çevirir ancak aynı zamanda beyindeki plak birikimlerini de arttırır. Metabolik fonksiyonu iyileştirir, ancak aynı zamanda tip 2 diyabete de neden olur. Bu çelişkiler listesi uzayıp gidiyor; ancak rapamisin hakkında bilim adamlarının üzerinde hemfikir olduğu bir şey var: Rapamisin, potansiyel olarak şimdiye kadar keşfedilen en güçlü yaşlanma karşıtı ilaçtır. Ne yazık ki rapamisin şanssızdı. Araştırmalardan anladığım kadarıyla düşük dozda alınması yaşlanma karşıtı etkisini azaltmıyor ama bağışıklık sistemi üstündeki yan etki riskinin azalmasını sağlar. Önerebileceğim nispeten güvenli olan doz; haftada 1 kez 5-7 mg dr..

Bir antifungal olarak Rapamisin

1960'larda Şili hükümeti, en popüler bölgelerinden biri olan Paskalya Adası'nda uluslararası bir havaalanı inşa etmeyi planladı. Kanadalı iki bilim insanı Stanley Skoryna ve Georges Nogrady, bunu havaalanının inşaatı öncesinde ve sonrasında adayı ve halkını incelemek için mükemmel bir fırsat olarak gördü. Skoryna ve Nogrady, adanın yaklaşık 1.000 kişilik nüfusunun büyük bir kısmı üzerinde kapsamlı fiziksel muayeneler yapmanın yanı sıra, mikroorganizma çeşitliliğini karakterize etmek için adanın farklı yerlerinden toprak örnekleri topladı. Sonuçta Skoryna ve Nogrady'nin girişimi çok az akademik ödül getirdi. Ancak toprak örnekleri bir şekilde Ayerst Pharmaceuticals'ın (şu anda Pfizer) kıdemli araştırmacısı olan Surendra Sehgal'in eline geçti.

1972 yılında Sehgal liderliğindeki Ayerst ekibi toprak örneklerinde yeni bir antifungal bileşik tespit etti. Bileşik, Paskalya Adası'nın Polinezya adı olan Rapa Nui'ye saygı duruşu niteliğinde rapamisin olarak adlandırıldı.

Ne yazık ki rapamisinin antifungal potansiyeli kısa ömürlü oldu. Sehgal ve ekibi, rapamisinin, enfeksiyonla savaşmaya çalışan bir hasta için istenmeyen bir özellik olan bağışıklık hücrelerinin üretimini engellediğini kısa sürede öğrendi. İlaç, bağışıklık sistemini baskılayıcı olarak etiketlendi ve bu, onun antifungal macerasına son verdi.

Kansere karşı Rapamisin

Sehgal rapamisinden vazgeçmeye hazır değildi. Bir önseziyle, bunun bir örneğini, kanser karşıtı aktivite açısından taranacağı Ulusal Kanser Enstitüsüne (NCI) gönderdi. İmmünosupresanlar genellikle iyi kanser tedavileri değildir. Aslında FDA, çoğu bağışıklık baskılayıcı ilacın kanser riskini artırdığını belirten bir uyarıyla birlikte gelmesini şart koşuyor. Bağışıklık sistemi kanser hücrelerini öldürmekle görevlidir. Yani bağışıklık sistemini baskıladığınızda kanser riskini artırırsınız. Yine de Seghal'in önsezisi işe yaradı; tarama süreci rapamisinin kanser hücre dizilerinin büyümesini daha önce başka hiçbir kanser tedavisinin yapamadığı şekilde durdurduğunu ortaya çıkardı.

1980'lerden önce kemoterapilerin tümü sitotoksikti; yani canlı hücreleri öldürüyordu. Bu, sağlıklı hücrelerin yan hasar olarak ölmesi nedeniyle sert yan etkilere neden olur. Ancak NCI'nin taramasına göre rapamisin sitostatikti; başka bir deyişle hücrelerin bölünmesini durdurdu ancak onları öldürmedi. Bu keşif, kanserin tedavi şeklini kökten değiştirme potansiyeline sahipti. NCI hızla rapamisini öncelikli ilaç olarak geliştirdi. Ne yazık ki, ilaca daha fazla şanssızlıkla vuruldu.

Ayerst araştırmacıları ve akademik bilim insanları rapamisin için klinik denemeler planlarken Ayerst iş gücünün %95'ini işten çıkardı. Potansiyeline rağmen rapamisin programı iptal edildi. Ancak Şehgal bir kez daha pes etmeye hazır değildi. Rapamisin üreten bakteri örneklerini eve götürdü ve bunları altı yıl boyunca orada kalacakları dondurucuya koydu.

Diriliş

1987'de Ayerst, Wyeth ile birleşti ve yeni yönetim devraldı. Sehgal onları ilaca ve onun antikanser etkilerine ilişkin araştırmaları yeniden canlandırmaya ikna etti. Yeniden canlanmasının ardından çok sayıda rapor, rapamisinin mantarlardan bitkilere ve hayvanlara kadar her şeyde hücre büyümesi üzerindeki önleyici etkisini doğruladı. Bu engelleyici etkiler organizmadan organizmaya farklılık gösteriyordu; ancak rapamycin gözlemlenmesi; Hedeflerde bu kadar geniş bir hücre yelpazesi, evrimsel açıdan önemli bir ana düzenleyici aracılığıyla hareket ettiğini öne sürdü. Bu, 1990'larda rapamisinin yüksek oranda korunmuş mekanik hedefi olan hücre bölünmesi için önemli bir protein olan mTOR'u tanımlayan öncü çalışmaların yolunu açtı.

mTOR'un keşfinin ardından bilim insanları, enzimin, büyüme ve metabolizmanın neredeyse her yönünü kontrol eden karmaşık bir sinyal ağını yönettiğini buldu. mTOR, hücrelerin amino asitler, glikoz, insülin, leptin ve oksijen seviyesine göre çoğalıp çoğalmayacağına karar verir. Bu değerlendirme kritiktir. Örneğin bir hücre yeterli besin maddesini almadan çoğalmaya başlarsa, bu işlemi gerçekleştirmeye çalışırken ölecektir.

mTOR'un keşfiyle FDA, 1999 yılında rapamisinin organ nakli hastaları için onaylanması konusunda rahatladı ve o zamandan bu yana milyonlarca hasta tarafından kullanıldı. Bağışıklık sistemini baskılayıcı etkisi, bağışıklık sisteminin nakledilen organlara saldırmasını önler ve yan etkilerin nispeten az olması, onu hastalar için çok daha tolere edilebilir hale getirir. İlginç bir şekilde araştırmacılar, rapamisin alan nakil hastalarının diğer hastalara göre kansere yakalanma olasılığının daha az olduğunu fark ettiler. Rapamisin nihayet hak ettiği ilgiyi görüyordu. Ne yazık ki rapamisin son bir şanssızlık darbesiyle vuruldu.

Rapamisine olan inancını hiçbir zaman kaybetmeyen bilim adamı Surendra Sehgal'e 1998 yılında dördüncü evre kolon kanseri teşhisi konuldu. O dönemde kolon kanserinin ortalama hayatta kalma süresi 14,4 aydı. Kanser karaciğerine yayıldığında doktoru onu rapamisin ile tedavi etmeye başladı ve karaciğerindeki tümörler asla büyümedi. Teşhis konulduktan beş yıl sonra 2003 yılında vefat etti.

mTOR, vücudumuzda hem yapım (anabolik) hem de yıkım (katabolik) süreçleri; yeterli besin, enerji, oksijen mevcudiyeti ve büyüme faktörüyle koordine ederek, hücre ve organizma homeostazisini düzenlemeye yardımcı olmaktadır. Makromoleküler sentez ve besin depolaması gibi anabolik süreçler ile otofaji* gibi katabolik süreçler ve enerji depolarının kullanımı arasında uygun dengeyi koruyarak büyümeyi düzenlemektedir.

Hücreler, büyümek ve gelişmek için protein, lipit ve nükleotidlerin üretimini arttırırken, otofaji gibi katabolik süreçleri de baskılamak zorundadır. mTOR enzimi, anabolik ve katabolik süreçler arasındaki dengenin sağlanmasında kilit bir rol oynar. mTOR sinyal yolunun; Alzheimer, kardiyak hipertrofi, obezite, tip 2 diyabet, kanser ve birçok spesifik genetik hastalıkta rol oynadığı, mTOR sinyal yolunda görevli çeşitli moleküllerde meydana gelen değişimlerin hastalıklara yakalanma ihtimalini arttırdığı bildirilmiştir.

Kanserde önemli olduğu saptanan üç temel sinyalizasyon yolundan biri de (PI3K)/AKT kinaz zinciridir. mTOR; PI3K/AKT sinyal yolağının akış aşağı* aktivasyonunda anahtar bir kinazdır. Bu yolaklar sıklıkla kanserde bozulur. Bu yüzden de mTOR inhibitörleri birçok kanser tipinde önemli bir hedeftir. Rapamisin (sirolimus), 1975 yılında doğal bir şekilde üretilmiştir. Başlangıçta immün sistemi baskılayıcı özelliklere sahip antifungal işlev gören bir ajan olarak kullanılmıştır. Daha sonra ise mTOR olarak tasarlanmıştır. Amerika Ulusal Kanser Enstitüsü, 1980’li yıllardan sonra rapamisini antikanser aktivitesi yönünden incelemiş ve geniş bir antikanser aktiviteye sahip olduğunu bulmuştur. Ayrıca, organ nakli sonrasında bağışıklık sisteminin yeni organa karşı gösterdiği tepkinin önüne geçmek için rapamisin ajanı kullanılır. mTOR’un vücutta makro moleküllerin metabolizmasında da yer aldığı bilinmektedir. Kan şekeri düştüğü zaman vücudumuz enerji elde etmek için glukoneogenezis* ve keton cisimciklerini* kullanmak gibi çeşitli yollara başvurur. Birçok çalışma mTORC1 sinyal yolağının karaciğerin diyete uyumunda çok etkili olduğunu göstermiştir. mTORC1 sinyal yolu inhibe edilmiş fareler ile yapılan bir çalışmada, açlık sırasında keton cisimcikleri üretmekte başarısız kalan fareler normal olarak gelişmelerine rağmen, doğumdan sonra perinatal açlık döneminde kan glikoz seviyelerinin korunamaması nedeniyle hızla ölmüştür.

Yapılan son çalışmalar mTORC1’in, büyüyen ve çoğalan hücrelerde DNA replikasyonu ve ribozom biyojenezi için gerekli olan nükleotidlerin sentezini de teşvik ettiğini ortaya koymuştur.

Diyetle alınan aminoasitlerin yetersizliği, hücreler üzerinde çeşitli streslerin oluşmasına yol açar. Hücreler bu strese karşı indüksiyon ya da baskılama yolu ile tepki verir. Azalmış aminoasit miktarı, protein sentezi sırasında gerekli olan substratların üretiminde ve gerekli metabolik süreçlerin ilerlemesinde ihtiyaç duyulan ara ürünlerin oluşumunda eksikliğe neden olur. Düşük amino asit seviyeleri, mayadan memelilere kadar çok çeşitli organizmalarda mTORC1* sinyalleşmesini inhibe eder. Memelilerde, diyetin protein bileşimi, yağsız vücut kitlesi, kilo kontrolü, tokluk, insülin duyarlılığı ve kemik ve kardiyovasküler* sağlığın gelişimini etkiler. Uzun süre aç kalma, yoğun egzersiz ve birçok sistemik hastalık iskelet kasına baskı yapar. Bu durum protein sentezinde azalma, protein yıkımının artması ve dallı zincirli amino asitlerin oksidasyonu ile sonuçlanır. Birçok rapor mTORC1 inhibisyonunun, strese bağlı bu fenotiplerin belirmesine katkıda bulunduğunu öne sürmektedir. Kasta mTORC1’in modülasyonu muhtemelen amino asitlerin, özellikle de lösinin yanı sıra insülin ve IGF-1 sinyallemesinin akış aşağısında meydana gelmektedir.

Sonuç olarak;

mTOR kompleks-1 (mTORC1) protein kinazının, DNA hasarının yanı sıra; enerji, glikoz, aminoasitler ve oksijen seviyelerindeki düşüşler de dahil olmak üzere, birçok strese karşı hücresel tepkinin kritik bir aracı olduğu düşünülmektedir. Stres sırasında mTORC1 fonksiyonunun ve aktivitesinin zamansal olarak nasıl değiştiğini ve stresin azalmasıyla mTORC1 sinyalini sıfırlayan mekanizmaları anlamak için ilave çalışmalara ihtiyaç vardır.

Yaşlanma karşıtı olarak Rapamisin

Daha fazla araştırma grubu mTOR'un aktivitesini baskılamak için rapamisin ve analoglarını denedikçe, ilacın mantarların ve hayvanların ömrünü uzattığını keşfettiler. Ulusal Yaşlanma Müdahaleleri Test Programı Enstitüsü'nün bir parçası olarak araştırmacılar fareleri rapamisin ile beslediler ve farelerin yaşam sürelerini nasıl değiştirdiğini incelediler. 2009'da bildirilen sonuçlar manşetlere taşındı: Rapamisinle beslenen fareler fazladan altı ay daha yaşadı (insanlarda yaklaşık 20 yıla eşdeğer).

Fare çalışmasının ardından bilim insanları rapamisinin, insanlar da dahil olmak üzere diğer memelilerde yaşlanma karşıtı etkilerini keşfetmeye başladı. 2014 yılında Novartis, 200 yaşlı yetişkinin altı hafta boyunca plasebo veya üç doz rapamisin analoğundan (everolimus) birini içeren bir hap aldığı bir denemenin sonuçlarını bildirdi. Araştırmacılar, tedavi grubunun daha uzun yaşayıp yaşamadığını görmek için onlarca yıl beklemek istemediler; bu nedenle rapamisinin yaşlı insanları daha sağlıklı hale getirip getirmediğini belirlemek için farklı bir yaklaşım benimsediler.

mTOR yaşlandıkça aşırı aktif hale gelir ve bu da bağışıklık sisteminin (ve muhtemelen diğer sistemlerin) daha fazla çalışmasına ancak daha iyi olmasına gerek olmamasına neden olur. Araştırmacılar mTOR aktivitesinin azaltılmasının çalışma katılımcılarının bağışıklık sistemlerini güçlendireceğinden şüpheleniyorlardı. Altı haftalık tedaviden sonra araştırmacılar tüm çalışma katılımcılarına grip aşısı yaptılar ve katılımcıların bağışıklık sistemlerinin ne kadar iyi tepki verdiğini değerlendirdiler. En düşük dozda everolimus alan deneklerin kanlarında en fazla grip antikoru vardı, bu da düşük dozun bağışıklık sisteminin işlevini iyileştirdiğini gösteriyor.

Bağışıklık sistemi gençleştirme

Bir bağışıklık baskılayıcı olan rapamisinin bağışıklık fonksiyonunu artırabilmesi çelişkili görünebilir. Bununla birlikte, rapamisin, bilim adamlarının bağışıklık sisteminin nasıl düzenlendiğine dair yalnızca yüzeysel bilgiler edindiği bir dönemde, bağışıklık bastırıcı olarak etiketlendi. Düşük dozlarda rapamisin, sağlıklı bağışıklığı bastırmak yerine hiper bağışıklığı sakinleştirerek "bağışıklığı gençleştirir". Rapamisin bir immünomodülatör veya antiinflamatuar ilaç olarak etiketlenmiş olsaydı, kulağa çok daha çekici gelebilirdi.

Rapamisin diğer bağışıklık bastırıcılarla aynı kefeye konduğundan, kanser ve enfeksiyon riskini artırma konusunda adil olmayan bir üne sahiptir. Ancak çalışmalar rapamisinin organ nakli hastalarında enerji seviyelerini destekler. Birden fazla sistemdeki avantajları destekler ve daha iyi iyileşme sağlar.

NMN ve Pterostilbene' ; bu iki bileşik, vücuttaki NAD + seviyelerini artırmak için uyum içinde çalışmak üzere tasarlanmıştır. Her ikisiyle ilgili araştırmalar, NAD+'daki yaşa bağlı düşüşü, bastırılmış inflamasyon, gelişmiş insülin kontrolü, uzatılmış yaşam süresi ve gelişmiş mitokondriyal fonksiyon dahil olmak üzere bir dizi fizyolojik fonksiyondaki iyileştirmelerle dengeleyebileceklerini ileri sürüyor.

Orta yaşa gelindiğinde NAD+ seviyeleri bizim gençliğimizdekinin yarısı kadar olacaktır, bu nedenle en büyük faydayı muhtemelen 40 yaş ve üzeri kişiler alacaktır, ancak birçok genç kullanıcı bunu kullanıcıların genellikle deneyimlediği daha yüksek enerji seviyeleri için alacaktır.

NMN ve Pterostilbene nedir ve ne işe yararlar?

NMN, vücutta NAD+ (nikotinamid adenin dinükleotid) sentezine yardımcı olmak için kullanılan bir B3 vitamini metabolitidir. Pterostilben, üzümlerde bulunan, biyoyararlanımı resveratrolden daha üstün olan ve yarılanma ömrü daha uzun olan bir stilbenoiddir.

Pterostilbene ve NMN, eski aktive edici sirtuin genleriyle tamamlayıcı bir şekilde çalışırken NMN, sirtuinler için yakıt sağlamaya yardımcı olur.

NAD+ düzeylerini yükseltmek, daha fazla enerji sağlamak ve hücresel onarımı hızlandırmak için iyi etkinlik gösterdiği, araştırma destekli bileşenler arayan herkes için bu ikili iyidir. Özetle, NMN ve pterostilbene ilişkin bugüne kadar yapılan çalışmalar, genel sağlık ve canlılığın optimize edilmesini sağlayan tamamlayıcı mekanizmaları göstermektedir.

Bu kombinasyonu kullananlar, enerji seviyelerinde bir artış fark edecektir, bu da normalde akşamları yorulabileceğiniz veya işte/spor salonunda geçirdiğiniz zorlu bir günün ardından kendinizi daha fazla enerji rezervine sahip bulmayı bekleyebilirsiniz. daha uzun süre odaklanırsınız, daha yavaş yorulursunuz. Kullanıcı raporları, özellikle genç nüfus arasında, yüksek dozun enerji seviyelerini uykuyu bozabilecek kadar yüksek hale getirdiğini gösterdiğinden, dozajın neden düşük başlaması gerektiğinin bir nedeni budur.

NMN yaşlanmayla mücadeleye nasıl yardımcı olur?

Çeşitli çalışmalar, NAD+ düzeylerini yükseltme stratejisinin, insüline duyarlılığımızı artırmak, mitokondriyal işlev bozukluğunu tersine çevirmek ve en önemlisi yaşam süresini uzatmak da dahil olmak üzere yaşa bağlı bir dizi sorunu tersine çevirmeye yardımcı olabileceğini göstermiştir.

Araştırmalar, NAD+ seviyelerini bozan CD38 enziminin inhibisyonu yoluyla ve ayrıca NMN ve nikotinamid ribosid (NR) dahil olmak üzere NAD öncüllerinin takviyesi yoluyla NAD+ seviyelerinin sentezini artırmaya yardımcı olabileceğimizi gösterdi , bir dizi bedensel fonksiyonda faydalara yol açar ve bunlar hep birlikte ne kadar iyi yaşlandığımızı iyileştirmek, uzun ömürlülüğü desteklemek ve insan sağlığını iyileştirmek için bir model sağlamaya yardımcı olur.

Başka bir deyişle, NMN'yi yalnızca uzun ömürlülükteki kazanımları destekleyen bir araç olarak değil, aynı zamanda yaşam kalitesini de iyileştirecek şekilde işlevi iyileştirmeye yönelik bir yol olarak düşünmek gerekir.

Pterostilben nasıl çalışır?

Pterostilben, kimyasal kuzeni resveratrol gibi, serbest radikallerin neden olduğu oksijen aracılı hasarla mücadeleye yardımcı olan bir antioksidandır. Aşırı oksidatif stres hem yaşlanmaya hem de hastalığa katkıda bulunduğundan bu işlevin tek başına faydaları vardır. Ayrıca, pterostilbenin anti-inflamatuar etkilere sahip olduğu gösterilmiştir; bu, yalnızca inflamasyonun yaşlandıkça artması nedeniyle değil, aynı zamanda kronik inflamasyonun hastalığın başlangıcıyla ilişkili olması nedeniyle de önemlidir.

Bununla birlikte, Pterostilben + NMN ikilisi öncelikle hücresel ve mitokondriyal fonksiyonun düzenlenmesine yardımcı olan ve her ikisi de yaşlanma sürecine aracılık etmeye yardımcı olan bir protein ailesi olan sirtuin genlerinin aktivasyonundan kaynaklanmaktadır. NMN ile birlikte alındığında, pterostilbenin sirtuin artırıcı etkisi ile NMN'nin etkinliği artacak ve NMN'nin birincil işlevi olan NAD+ düzeylerini artırmanın yanı sıra gelişmiş bilişsel işlevi desteklemesini sağlayacak.

Resveratrol yerine pterostilbeni dahil etmek yalnızca daha yüksek biyoyararlanım ve yarı ömür gösteren kanıtlara dayanmaktadır. Açıkça görülüyor ki, pterostilbenin inflamasyonu azaltmada resveratrolden daha etkili olduğunu gösteren araştırmalar da var.

Son olarak, hala kararsız olanlar için, pterostilbenin faydaları vücut kompozisyonunun potansiyel olarak iyileştirilmesine kadar uzanıyor; araştırmalar onun, kahverengi yağı beyaz yağa göre artırma potansiyeli sayesinde anti-obezojenik bir şekilde hareket edebildiğini gösteriyor (kahverengi yağ özellikle kahverengi yağdır). daha termojenik) ve diyabetik sıçanlarda daha iyi sonuçları desteklediğine dair kanıtlar gösteriyor.

Başka hangi takviyeler NMN ve Pterostilbene ile iyi çalışır?

Yaşlanma, NAD+'da bir düşüşten daha fazlası ile ilişkilidir; hormonal çıktının bozulması, iltihaplanmanın artması, kas kütlesinde azalma, yağda artış ve zayıf eklem esnekliği yaşa bağlı düşüşe katkıda bulunan diğer faktörlerden sadece birkaçıdır. Sağlıklı yaşlanma için NMN ve pterostilbene kombinasyonu iyi sonuç verir. Her ikisinin de kullanımına ek olarak telomeraz aktivatörü olan Çin geveni kökünden elde edilen sikloastragenol'ü de tedavi programına dahil edebiliriz.

Yaşlanma karşıtı alanın en ünlü isimlerinden biri olan David Sinclair, kan şekeri düzenlemesini iyileştirmek için reçeteli ilaç metformini kullanırken, İksir'deki bileşenlerin (berberin, oksimatrin ve ecklonia cava) kombinasyonunun aynı şeyi elde ettiği gösterilmiştir. artan enerji harcaması, anti-obezojenik ve daha iyi kan lipit seviyeleri dahil olmak üzere bazı ek faydaların ek bonusu.

Oksimatrin ve Ecklonia Cava: Kara ve Denizin Hücresel Koruma Sırları. Bu iki bileşik, coğrafi olarak ayrı olsalar da, vücudumuzun kronik hastalıklarla savaşma mekanizmalarında benzer hedeflere sahiptir:

Enflamasyonu, hücresel stresi ve anormal çoğalmayı kontrol altına almak.

Bölüm I: Oksimatrin — Geleneksel Çin Tıbbının Alkaloid Kahramanı. Oksimatrin (Oxymatrine), Acı Sophora Kökü (Sophora flavescens) bitkisinden elde edilen bir alkaloiddir. Binlerce yıldır Geleneksel Çin Tıbbında (GÇT) ateş düşürücü, anti-enflamatuar ve anti-bakteriyel olarak kullanılmaktadır. Modern bilim, onun bu geleneksel ününün ardındaki moleküler mekanizmaları çözmeye başlamıştır.

Tıbbi Kanıtlarla Desteklenen Ana Etkileri:

1. Karaciğer Kalkanı (Anti-Fibrotik Etki) Oksimatrin, belki de en güçlü etkisini karaciğer (hepatik) fibrozis ve siroz tedavisinde gösterir.

Mekanizma (Hücresel Düzenleme): Karaciğer hasar gördüğünde, Hepatik Yıldız Hücreleri (HSC) adı verilen hücreler aktifleşir ve aşırı kollajen üreterek karaciğerde yara dokusu (fibrozis) oluşturur. Oksimatrin, bu HSC'leri baskılar ve onların fibrozis yolunu kapatır. Aynı zamanda apoptozisi (programlı hücre ölümü) teşvik ederek hasarlı karaciğer hücrelerinin temizlenmesine yardımcı olur.

Kanıt: Klinik ve preklinik çalışmalarda, kronik hepatit (B ve C) ve karaciğer yağlanması (NAFLD) vakalarında oksimatrin takviyesinin karaciğer enzimlerini düşürdüğü ve fibrotik belirteçleri azalttığı gözlemlenmiştir.

2. Kalp ve Damar Koruma (Anti-Aritmik)Taurin gibi Oksimatrin de kardiyovasküler sistemde elektriksel dengeyi hedefler.

Mekanizma (İyon Kanalı Modülasyonu): Kalp hücrelerindeki potasyum, sodyum ve kalsiyum iyon kanallarını düzenleyerek aritmi (ritim bozuklukları) riskini azaltır. Özellikle iskemi (dokuya giden kan akışının kesilmesi) sonrası kalp dokusunu koruyucu bir etki gösterir.

Kanıt: Oksimatrin, deneysel kalp yetmezliği modellerinde kalp kasının kasılma fonksiyonunu (miyokardiyal performans) iyileştirmede potansiyel göstermiştir.

3. Anti-Kanser Potansiyeli ve "tümörleri baskılama" yeteneği, birden fazla yolla açıklanır:

Apoptozisi İndükleme: Çeşitli kanser hücresi hatlarında (akciğer, karaciğer vb.) kanser hücrelerini intihara zorlar.

Anti-Anjiyogenez: Tümörün büyümesi için gerekli olan yeni kan damarı oluşumunu (VEGF yolu) baskılar.

Bölüm II: Ecklonia Cava — Okyanusun Gizli Antioksidan GücüEcklonia cava, Güney Kore ve Japonya kıyılarında yetişen, kahverengi bir deniz yosunu (kelp) türüdür. Bu yosun, karasal bitkilerde nadiren bulunan, benzersiz bir antioksidan sınıfı olan Florotanninler (Phlorotannins) ile ünlüdür.

Tıbbi Kanıtlarla Desteklenen Ana Etkileri:

1. Antioksidan Şampiyonu (Florotanninler) Ecklonia cava'nın içerdiği Florotanninler, karasal bitkilerdeki antioksidanlardan (Resveratrol, EGCG vb.) yapısal olarak farklıdır; suda ve yağda daha fazla çözünürlüğe sahiptirler.

Mekanizma (Serbest Radikal Temizliği): Florotanninler, hücre zarlarını aşarak hem suda hem de yağda çözünen serbest radikalleri nötralize etme konusunda olağanüstü bir yeteneğe sahiptir. Bazı çalışmalar, bu bileşiklerin geleneksel antioksidanlardan (örneğin C vitamini) yüzlerce kat daha güçlü olabileceğini öne sürer.

Kanıt: Bu süper antioksidan aktivite, genel canlılığın artmasına, oksidatif stresin azalmasına ve hücresel yaşlanmanın yavaşlamasına katkıda bulunur.

2. Nöroproteksiyon (Beyin Koruması)Ecklonia cava, beyin sağlığı alanında büyük ilgi görmektedir.

Mekanizma (Kan-Beyin Bariyeri): Florotanninlerin benzersiz yapısı, onların kan-beyin bariyerini (beyni kan dolaşımındaki maddelerden koruyan filtre) geçmesine izin verir. Bu nadir bir özelliktir. Bariyeri geçtikten sonra beyindeki oksidatif stresi ve enflamasyonu doğrudan azaltabilirler.

Kanıt: Ön araştırmalar, Ecklonia cava ekstresinin hafıza ve bilişsel işlevleri iyileştirmede potansiyel gösterdiğini ve Alzheimer/Parkinson gibi nörodejeneratif hastalıklara karşı koruyucu bir rol oynayabileceğini düşündürmektedir.

3. Anti-Enflamatuar ve Anti-Alerjik Etki: Deniz yosunu, kronik enflamasyonu ve alerjik tepkileri düzenlemeye yardımcı olur.

Mekanizma: COX-2 ve LOX gibi enflamasyona neden olan enzimleri inhibe eder ve IgE antikorlarının salınımını düzenleyerek alerjik tepkileri hafifletmeye yardımcı olabilir.

Özet: Kara ve Denizden Gelen Sinerji

Oksimatrin (Kara)Ecklonia Cava (Deniz): Temel Bileşik - Alkaloid (Matrin Tipi)Florotanninler (Polifenol)

Ana Hedef Organ: Karaciğer (Fibrozis, Hepatit) Beyin ve Damarlar (Antioksidan, Nöroproteksiyon)Güçlü Mekanizma: Hepatik Yıldız Hücresi Baskılama, ApoptozisKan-Beyin Bariyerini Geçme, Süper AntioksidanKlinik VurguKalp Aritmisi, Karaciğer HastalıklarıUyku Kalitesi, Odaklanma, Bilişsel Sağlık

NMN ve Pterostilbene alırken başka neler yardımcı olabilir?

Ortaya çıkan araştırmalar, bu ürünlerden en iyi şekilde yararlanmak isteyen kullanıcılar için, sağlıklı bir şekilde yaşlanmak için, herhangi bir takviye alımının dışında, sağlıklı bir vücut yağ yüzdesinin korunması, hem direnç hem de kardiyovasküler egzersizin bir karışımının yapılması da dahil olmak üzere birkaç önemli şeyin yapılması gerektiğini öne sürmektedir. Şekeri düşük sağlıklı beslenme ve aralıklı oruç, uzun süreli orucun zararlı sonuçları olmadan orucun sağlık açısından faydalarını sağlamaya yardımcı olmanın bir yolu olarak yaşam uzatma uzmanları tarafından sıklıkla desteklenmektedir.

Yaşlanma karşıtı bir tedavi protokolü şu aşamaları karşılamalı:

1- DNA larda zamanla kısalan telomerleri koruyan telomeraz enziminin aktivasyonu

2- mTOR sisteminin dengede tutulması

3 - AntiOksidan takviyesi

4- Mitokondrilerin tamiri, aktive edilmesi, çoğaltılması, mitokondrial enerji üretiminde ATP/ROS oranını yükseltmek

5, Barsak probiota florasının korunması, karaciğer, kalp damar sistemi, böbrekler ve beyin için tonik güçlendirici, iyileştirici doğal bileşiklerin (özellikle adaptojen olanların) kullanılması

6- Düzenli egzersiz

7- Günlük 12-14 saatlik açlık ile kalori kısıtlanması ve otofaji

Otofaji Nedir?

Kendi kendini yemek anlamı taşıyan ve vücudun hücresel geri dönüşüm sistemi olan otofaji, herhangi bir nedenle hasarlı hale gelmiş hücrelerin parçalandığı ve lizozom tarafından sindirildiği, stres ve açlık durumunda hücrelerin kullanılabilir olanlarının dönüştürüldüğü, vücudun kendini koruma mekanizmasıdır.

Vücudun her doku ve organın yapı taşı olan hücrelerin çalışmasını sağlayan birden çok parçası bulunur. Zaman içerisinde bu parçalar zarar görerek çalışmasını durdurur. Yani sağlıklı bir hücre işlevsiz bir hale gelir.

Otofaji, hücrelerin geri dönüşüm sistemi olarak bilinir. Hücrelerin hasar gören parçalarını ayırarak yeniden kullanılabilir hale getirir. Bu yüzden hücrelerin kalite kontrolü olarak da karşımıza çıkar. Hücrelerin düzgün çalışmasını engelleyen ve yavaşlatan parçaları ayırarak onları işlevsel kılar. Otofaji vücutta doğal olarak oluşur ve haberimiz olmadan gerçekleşir.

Otofaji’nin Vücut için Önemi Nedir?

Hasarlı hücrelerin, işlevini yerine getirebilecek olan hücrelere dönüştürülmesi, işlevsel olmadığı gibi hücrelerin olması gerektiği gibi çalışmasını bir şekilde engelleyen parçalardan kurtarması, vücuda zarar verebilecek patojenleri engellemesi açısından otofaji önemlidir.

Otofajinin Faydaları Nelerdir?

Otofaji hücrelerin yenilediğinden yaşlanma karşıtı oluşu en büyük faydaları arasında sayılır. Bunların yanında otofajinin vücuda sağladığı faydalar şöyle sıralanabilir:

Hücreler stres altındayken koruma sağlayarak yaşam süresini uzatır

Otoimmün ve kanser, diyabet gibi hastalıkların oluşumunu engeller

Bağışıklık sisteminin desteklenmesinde önemli rol oynar

Sinir sistemine etki ederek beyin gelişimine destek olur

Hücreler için enerji ve yapı taşları sağlar

Hücreleri parçalayarak yeniden kullanır ve böylelikle vücutta hareketi artırır.

Parkinson ve Alzheimer hastalıklarına karşı toksik proteinlerin ayrışmasını sağlar

Vücudun yenilenmesinde etkili olarak sağlıklı hücreleri harekete geçirir

Otofaji Nasıl Uygulanır?

Otofaji, hücreleri strese sokarak hayatta kalma moduna girmesini sağlar ve böylelikle onları harekete geçirmiş olur. Otofajiyi harekete geçirmenin yolları şöyle sıralanır:

Oruç tutmak

Oruç, belli bir süre aralığında yemek yemenin durdurulması anlamına gelir. Oruç tutarak vücudu besinlerden mahrum bırakarak otofajiyi harekete geçirebilirsiniz. Böylelikle hücrenin bileşenleri yeniden işlevsel olmak için harekete geçer.

Egzersiz yapmak

Egzersiz yaparak hücrelerin aktivitesini artırabilir ve böylelikle otofajiyi tetikleyebilirsiniz. Egzersizin türüne ve yoğunluğuna bağlı olarak hareket geçmesi değişiklik gösterebilir.

Kalori kısıtlamak

Vücudun erittiği ve tükettiği enerjiyi ya da kalorileri azaltarak kalori kısıtlamasına gitmek otofajiyi harekete geçirir. Vücudu tamamen kaloriden mahrum etmek yerine sınırlama getirilebilir. Bu da hücrelerin kayıp besinleri telafi etmek için otofajiye sürecine girmesini sağlar.

Yüksek yağlı içeren düşük karbonhidratlı diyet uygulamak

Ketojenik diyet olarak adlandırılan bu diyet türünde vücudun enerji yakma şeklini değiştirerek enerji için karbonhidrat veya şeker yakmak yerine yağ yakmasını sağlamak mümkündür. Bu diyet türü otofajiyi tetikler. Fakat bu diyeti uygulamadan önce mutlaka uzman doktordan görüş almanız önemlidir.

Otofaji İçin Kaç Saat Aç Kalınmalı?

Otofajinin hareket geçmesi için uygulanan yöntemlerin etkisi kişiden kişiye farklılık gösterir. Bunun için ideal bir zamanlama yoktur. Özellikle bu sürece girerken oruçtan yararlanmak isteyen kişilerin destek almaları oldukça önemlidir. Oruç tutmak bazı kişiler için iyi bir seçenek olurken bazılarının sağlığını riske atabilmektedir.

Otofaji Ne Zaman Başlar?

Otofaji, vücutta bulunan hücrelerin oksijen ya da besinden yoksun kaldığında ya da hasar gördüğünde başlar. Vücutta halihazırda yer alan hücrelerin geri dönüşümüne devam ederken dış kaynaktan bir besin ya da oksijen gelmediğinde süreç hızlanır ve otofaji oluşur. Hücreler hayatta kalmak için kendi kendini yeme sürecine girer ve daha sağlıklı hücreler oluşturur.

Otofaji Zararları Nelerdir?

Otofaji, doğru çalışmadığı zamanlarda hastalıkları da beraberinde getirebilir. Bunun yanında vücutta otofaji olması durumda kanser ilaçlarına karşı direnç geliştirebilir. Böylelikle ilacın etkisini yitirmiş olur. Aşırı otofaji olduğunda ise kalp sorunlarına katkıda bulunabilecek olan kalp hücrelerinin ölümüne neden olabilir.

Otofaji Hakkında Sık Sorulan Sorular

Otofaji kilo verdirir mi?

Hücrelerin aç bırakılmasıyla oluşan otofaji, hücreleri yenilediğinden kilo verme sürecine destek olur. Doğrudan etki etmese de sağlıklı gençleşmenin yolları arasında yer alır.

Otofaji sağlıklı mı?

Otofaji, uzman kontrolünde yapıldığında ve aşırı kaçılmadığı durumlarda sağlıklı olarak kabul edilir.

Otofajiyi kim buldu?

Otofaji, Japon biyolog Yoshinori Oshumi tarafından bulunarak 2016 yılında Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'ne layık görülmüştür.

Otofaji ilerlerse ne olur?

Otofaji ilerlerse ve tedavi edilmezse kişinin sağlığını tehdit edebilir. Bu da tırnak yeme, parmak ve dudaktan derilerin çiğnenmesine kadar gitmektedir.

Otofaji nasıl ortaya çıkar?

Vücuttaki hücreler besin ve oksijen eksikliği yaşadığında ya da hasar gördüklerinde ortaya çıkar.

Autophagy (otofaji) bağışıklık sisteminde var olan bir yaşamsal programdır fakat (Epigallocatechin-3-gallate 'EGCG' (Yeşil çaydan), Naringin (Greyfurt, portakaldan), Eugenol (karanfil baharatından) gibi bazı doğal bitkisel tıbbi bileşiklerle otofaji teşvik edilebilir...

Sonuç olarak:

Resveratrol/Pterostilben +NMN +Rapamycin +Berberin +Jiaogulan +Quercetin +Dasatinib +Egzersiz +Günlük 12-14 saatlik açlık (bu oruçta su kısıtlanmaz, aksine çok içilmeli) kombinasyonu insan ömrünü en az 20 yıl uzatabilir. Ancak yaşlılığı tersine çevirme, zamanı geriye doğru çevirmek için çok daha kapsamlı bir kombinasyon gerekir, ömür uzatmak ile yaşlılığı tersine çevirmek (gençleştirmek) aynı şey değildir, gençleştirmek daha kapsamlı bir tedavi programıdır.