Mitokondriye Yönelik Antioksidanlar: Yaşlanmanın Enerji Santralini Koruma Stratejisi

Mitokondriye Yönelik Antioksidanlar: Yaşlanmanın Enerji Santralini Koruma Stratejisi

Yaşamın Bedeli ve Mitokondrinin Kritik Rolü

Hücresel yaşamın devamlılığı, ökaryotik hücrelerdeki mitokondri organelinde gerçekleşen Oksidatif Fosforilasyon sürecine bağlıdır. Mitokondriler, adeta birer biyolojik güç santrali gibi çalışır; besinleri (yağ asitleri, glikoz) oksijen yardımıyla parçalayarak hücrenin ana enerji para birimi olan ATP'yi (Adenozin Trifosfat) üretirler. Enerji tüketimi yüksek olan kalp, kas ve beyin gibi dokularda mitokondri sayısı da bu nedenle fazladır.

Ancak bu hayati enerji üretimi, kaçınılmaz bir yan ürün de yaratır: Reaktif Oksijen Türleri (ROS) ya da bilinen adıyla Serbest Radikaller. Bu durum, Oksijen Paradoksu olarak adlandırılır: Oksijen, yaşam için zorunluyken, süreç içinde hücrenin kendine zarar vermesine neden olur. Modern bilim, bu zararı minimuma indirerek sağlıklı ve uzun bir yaşam süresi hedefleyen Mitokondri Hedefli Antioksidanların (mtAOX) geliştirilmesine odaklanmıştır.

I. Enerji Üretimi ve ROS Oluşumu: Biyokimyasal ETC Zinciri

Mitokondrinin iç zarında bulunan Elektron Taşıma Zinciri (ETC), ATP sentezinin ve $\text{ROS}$ üretiminin merkezidir.

A. ETC: Elektronların Akışı ve ATP Sentezi

ETC, indirgenmiş elektron taşıyıcıları olan NADH ve FADH2'nin bağışladığı elektronların (e-) bir dizi protein kompleksi üzerinden oksijene aktarılmasına dayanır:

ETC Aşaması

Elektron Akışı NADH → Kompleks I ve ADH → Kompleks II'ye elektronlarını verir. Bu elektronlar, daha negatif indirgeme potansiyelinden daha pozitif olana doğru redox reaksiyonları ile ilerler. Enerji bir 'elektrik devresi' gibi hareket eder. Proton Pompası (Enerji Yükleme) Kompleks I, III ve IV üzerinden protonlar (H+) matristen zarlar arası boşluğa pompalanır. Bu, iç zarda elektrik potansiyel farkı yaratır (matris içi negatiftir).Mitokondri, bir şarj edilebilir pil gibi enerjiyle dolar. ATP Sentezi (Kemiozmoz) Oluşan bu gradyent, protonları ATP Sentaz (Kompleks V) enzimi içinden matrise geri döndürür. Bu akışın enerjisiyle ADP ve fosfattan (Pi) ATP sentezlenir. Proton akışı, ATP Sentazı çalıştıran bir türbin görevi görür.

B. Oksijen Paradoksu ve Yaşamın Bedeli

Oksijenin Yaşamsal Rolü: Oksijen (O2), ETC'nin son basamağında elektronları kabul ederek su (H2O) oluşturur ve zincirin sürekli akışını sağlar.

ROS Üretimi: Elektron hareketindeki uyumsuzluklar nedeniyle oksijen tam olarak indirgenemediğinde, eksik elektrona sahip son derece reaktif moleküller, yani Serbest Radikaller (ROS) oluşur. ROS molekülleri, bu eksik elektronu tamamlamak için DNA, protein ve hücre zarları gibi yaşamsal yapılardan elektron çalar. Bu "elektron hırsızlığı" zincirleme reaksiyonlara yol açarak hücre yapısını bozar ve kanser, Alzheimer, damar sertliği gibi yaşa bağlı dejeneratif hastalıklara neden olur.

II. Oksidatif Hasarla Mücadele: Endojen ve Ekzojen Sistemler

Vücut, ROS'un bu yıkıcı etkisine karşı doğal bir savunma mekanizmasına (Endojen Antioksidan Sistemi) sahiptir:

• Endojen Savunma: Glutatyon (majör tripeptit antioksidan), Katalaz ve Süperoksit Dismutaz (SOD) gibi enzimler ve Koenzim Q10 (CoQ10 Ubiquinone) gibi bileşikler ROS'u nötralize eder.

• Yetmezlik ve Takviye: Yaşlanma veya stres nedeniyle bu endojen sistem zayıfladığında, ROS birikimi artar. Bu durum, C ve E vitaminleri, Selenyum ve Polifenoller gibi ekzojen (dışarıdan alınan) antioksidan takviyesini hayati kılar.

III. Mitokondri Hedefli Antioksidan (mtAOX) Gelişimi

ROS'un ana üretim yeri olan mitokondriyi doğrudan koruma ihtiyacı, bilim insanlarını yeni nesil antioksidanlara yönlendirmiştir.

A. mtAOX Gelişim Prensibi

Mitokondriyal matrisin sitozole kıyasla negatif yüklü olması ilkesi kullanılır:

1. Hedefleme: mtAOX molekülleri, TPP (Trifenilfosfonyum) gibi pozitif yüklü, lipofilik katyonlarla donatılır.

2. Konsantrasyon: Bu pozitif yük, antioksidanı mitokondrinin içindeki negatif yüklü matrise yönlendirir ve ROS'un üretildiği yerde 10^4 (1000) katına kadar konsantre olmasını sağlar.

B. Öncü Moleküller: MitoQ ve SkQ

• MitoQ: CoQ}10'un katyonik türevidir.

• SkQ: Rus bilim insanı Prof. V. P. Skulachev tarafından geliştirilen, bitkilerden elde edilen Plastokinon'un katyonik türevidir.

• Geri Dönüştürülebilirlik: Bu mtAOX'lar, ROS nötralizasyonundan sonra ETC tarafından hızla yeniden aktif forma getirilir (geri dönüştürülebilirler).

C. SkQ'nun Üstünlüğü ve Klinik Başarılar

SkQ'nun konsantrasyon penceresi (anti- ve prooksidan aktivite arasındaki fark), MitoQ'dan çok daha geniştir (1000 kat). Bu, daha güvenli ve etkili kullanım sağlar.

• Yaşlanma Karşıtı Etki: SkQ molekülü, çeşitli organizmaların (mantarlardan memelilere) ömrünü uzattığı ve yaşlanmaya özgü özellikleri geciktirdiği tespit edilmiştir.

• Klinik Uygulama: SkQ1 bazlı "Visomitin" göz damlası, Rusya'da kuru göz sendromu ve kataraktın erken evresinin tedavisi için onaylanmıştır.

Sonuç: Kritik Bilgiler ve Geleceğin Yolu

Mitokondriye yönelik antioksidanların geliştirilmesi, yaşlanma ve kronik hastalıklarla mücadelede yeni bir dönemi işaret etmektedir.

• Çıkarılması Gereken Ders: Yaşam, oksijenin hem kaynağı hem de yıkıcısı olduğu bir paradokstur. Sağlıklı bir yaşamın anahtarı, ATP (Enerji Verimliliği nin, ROS (Hasar Üretimi) ne oranını en üst düzeye çıkarmaktır.

• Kritik Bilgi: Yaşlanmayı yavaşlatmanın ve DNA hasarını azaltmanın anahtarı, genel antioksidan takviyesinden, ROS'un ana üretim yeri olan mitokondriyi doğrudan hedefleyen mtAOX moleküllerine geçişte yatmaktadır. Bu, biyolojik yaşlanmanın yönetilebilir bir süreç olduğunu bilimsel olarak kanıtlar.

• Gelecek Perspektifi: Tıp, hassas hedeflenmiş bu tür mitokondri destek tedavilerine yönelecektir. Ayrıca, hücrelerin enerji verimliliğindeki (glikozun sentezi, parçalanmasından daha fazla ATP gerektirir) kayıp ve futile cycles (kıtlık döngüsü) gibi metabolik kayıplar da bu tedavilerle dengelenmeye çalışılacaktır.

References

1. ^ "Patent Claims". Scientific American. 1 (20): 324–326. 1859-11-12. doi:10.1038/scientificamerican11121859-324. ISSN 0036-8733.

2. ^ US 9724313, Skulachev, Maxim V., "Pharmaceutical composition for use in medical and veterinary ophthalmology", published 2019-02-26, assigned to Mitotech SA

3. ^ US 9328130, Skulachev, Vladimir Petrovich, "Method of treating organism by biologically active compounds specifically delivered into mitochondria, pharmaceutical composition required for the use of the method and a compound applicable for this purpose", published 2016-05-03, assigned to Mitotech SA

4. ^ "ЕВРАЗИЙСКАЯ ПАТЕНТНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ (ЕАПО)". www.eapo.org. Retrieved 2019-09-18.

5. ^ Liberman, E. A.; Topaly, V. P.; Tsofina, L. M.; Jasaitis, A. A.; Skulachev, V. P. (1969-06-14). "Mechanism of coupling of oxidative phosphorylation and the membrane potential of mitochondria". Nature. 222 (5198): 1076–1078. Bibcode:1969Natur.222.1076L. doi:10.1038/2221076a0. ISSN 0028-0836. PMID 5787094. S2CID 4223514.

6. ^ Green, David E. (1974-04-30). "The electromechanical model for energy coupling in mitochondria". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Bioenergetics. 346 (1): 27–78. doi:10.1016/0304-4173(74)90011-1. ISSN 0304-4173. PMID 4151654.

7. ^ Smith, R. A.; Porteous, C. M.; Coulter, C. V.; Murphy, M. P. (August 1999). "Selective targeting of an antioxidant to mitochondria". European Journal of Biochemistry. 263 (3): 709–716. doi:10.1046/j.1432-1327.1999.00543.x. ISSN 0014-2956. PMID 10469134.

8. ^ Kelso, G. F.; Porteous, C. M.; Coulter, C. V.; Hughes, G.; Porteous, W. K.; Ledgerwood, E. C.; Smith, R. A.; Murphy, M. P. (2001-02-16). "Selective targeting of a redox-active ubiquinone to mitochondria within cells: antioxidant and antiapoptotic properties". The Journal of Biological Chemistry. 276 (7): 4588–4596. doi:10.1074/jbc.M009093200. ISSN 0021-9258. PMID 11092892.

9. ^ Kruk, Jerzy; Jemioła-Rzemińska, Małgorzata; Strzałka, Kazimierz (1997-05-30). "Plastoquinol and α-tocopherol quinol are more active than ubiquinol and α-tocopherol in inhibition of lipid peroxidation". Chemistry and Physics of Lipids. 87 (1): 73–80. doi:10.1016/S0009-3084(97)00027-3. ISSN 0009-3084.

10. ^ Antonenko, Y. N.; Roginsky, V. A.; Pashkovskaya, A. A.; Rokitskaya, T. I.; Kotova, E. A.; Zaspa, A. A.; Chernyak, B. V.; Skulachev, V. P. (April 2008). "Protective effects of mitochondria-targeted antioxidant SkQ in aqueous and lipid membrane environments". The Journal of Membrane Biology. 222 (3): 141–149. doi:10.1007/s00232-008-9108-6. ISSN 0022-2631. PMID 18493812. S2CID 1808377.

11. ^ Roginsky, Vitaly A.; Tashlitsky, Vadim N.; Skulachev, Vladimir P. (2009-05-12). "Chain-breaking antioxidant activity of reduced forms of mitochondria-targeted quinones, a novel type of geroprotectors". Aging. 1 (5): 481–489. doi:10.18632/aging.100049. ISSN 1945-4589. PMC 2830047. PMID 20195487.

12. ^ Gruber, Jan; Fong, Sheng; Chen, Ce-Belle; Yoong, Sialee; Pastorin, Giorgia; Schaffer, Sebastian; Cheah, Irwin; Halliwell, Barry (September 2013). "Mitochondria-targeted antioxidants and metabolic modulators as pharmacological interventions to slow ageing". Biotechnology Advances. 31 (5): 563–592. doi:10.1016/j.biotechadv.2012.09.005. ISSN 1873-1899. PMID 23022622.

13. ^ "Aging". www.aging-us.com. Retrieved 2019-09-18.

14. ^ Skulachev, Vladimir P.; Anisimov, Vladimir N.; Antonenko, Yuri N.; Bakeeva, Lora E.; Chernyak, Boris V.; Erichev, Valery P.; Filenko, Oleg F.; Kalinina, Natalya I.; Kapelko, Valery I. (2009-05-01). "An attempt to prevent senescence: A mitochondrial approach". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics. Mitochondrial Physiology and Pathology. 1787 (5): 437–461. doi:10.1016/j.bbabio.2008.12.008. ISSN 0005-2728. PMID 19159610.

15. ^ Skulachev, M. V.; Antonenko, Y. N.; Anisimov, V. N.; Chernyak, B. V.; Cherepanov, D. A.; Chistyakov, V. A.; Egorov, M. V.; Kolosova, N. G.; Korshunova, G. A. (June 2011). "Mitochondrial-targeted plastoquinone derivatives. Effect on senescence and acute age-related pathologies". Current Drug Targets. 12 (6): 800–826. doi:10.2174/138945011795528859. ISSN 1873-5592. PMID 21269268.

16. ^ Фырнин, Дмитрий. "Проект SkQ — ионы Скулачева: теория, продукты, команда". skq.one (in Russian). Retrieved 2019-09-18.

17. ^ "Визомитин® (Vizomitin) - инструкция по применению, состав, аналоги препарата, дозировки, побочные действия". www.rlsnet.ru. Retrieved 2019-09-18.

18. ^ "Home | Mitotech SA". www.mitotechpharma.com. Retrieved 2019-09-18.

19. ^ Skulachev, V. P. (July 2012). "What is "phenoptosis" and how to fight it?". Biochemistry. Biokhimiia. 77 (7): 689–706. doi:10.1134/S0006297912070012. ISSN 1608-3040. PMID 22817532. S2CID 18053627.

20. ^ "Реестр Клинических исследований - ClinLine". clinline.ru. Retrieved 2019-09-18.

21. ^ Адрес: 119234, Учредитель: Некоммерческое партнерство «Международное партнерство распространения научных знаний»; Москва, г; ГСП-1; горы, Ленинские; МГУ; Д. 1; Стр. 46; адрес: 119234, офис 138 Почтовый; Москва, г (2017-07-17). "Антиоксидант SkQ1 оказался сильным антибиотиком". «Научная Россия» — наука в деталях! (in Russian). Retrieved 2019-09-18.

22. ^ Nazarov, Pavel A.; Osterman, Ilya A.; Tokarchuk, Artem V.; Karakozova, Marina V.; Korshunova, Galina A.; Lyamzaev, Konstantin G.; Skulachev, Maxim V.; Kotova, Elena A.; Skulachev, Vladimir P. (2017-05-03). "Mitochondria-targeted antioxidants as highly effective antibiotics". Scientific Reports. 7 (1): 1394. Bibcode:2017NatSR...7.1394N. doi:10.1038/s41598-017-00802-8. ISSN 2045-2322. PMC 5431119. PMID 28469140.

23. ^ "Проект "Ионы Скулачева" SKQ: PIPELINE". skq.one. Retrieved 2019-09-18.

24. ^ Antonenko, Y. N.; Avetisyan, A. V.; Bakeeva, L. E.; Chernyak, B. V.; Chertkov, V. A.; Domnina, L. V.; Ivanova, O. Yu.; Izyumov, D. S.; Khailova, L. S. (December 2008). "Mitochondria-targeted plastoquinone derivatives as tools to interrupt execution of the aging program. 1. Cationic plastoquinone derivatives: Synthesis and in vitro studies". Biochemistry (Moscow). 73 (12): 1273–1287. doi:10.1134/S0006297908120018. ISSN 0006-2979. PMID 19120014. S2CID 24963667.

25. ^ Anisimov, Vladimir N.; Egorov, Maxim V.; Krasilshchikova, Marina S.; Lyamzaev, Konstantin G.; Manskikh, Vasily N.; Moshkin, Mikhail P.; Novikov, Evgeny A.; Popovich, Irina G.; Rogovin, Konstantin A. (November 2011). "Effects of the mitochondria-targeted antioxidant SkQ1 on lifespan of rodents". Aging. 3 (11): 1110–1119. doi:10.18632/aging.100404. ISSN 1945-4589. PMC 3249456. PMID 22166671.

26. ^ Lyamzaev, Konstantin G.; Pustovidko, Antonina V.; Simonyan, Ruben A.; Rokitskaya, Tatyana I.; Domnina, Lidia V.; Ivanova, Olga Yu.; Severina, Inna I.; Sumbatyan, Natalia V.; Korshunova, Galina A. (November 2011). "Novel Mitochondria-Targeted Antioxidants: Plastoquinone Conjugated with Cationic Plant Alkaloids Berberine and Palmatine". Pharmaceutical Research. 28 (11): 2883–2895. doi:10.1007/s11095-011-0504-8. ISSN 0724-8741. PMID 21671134. S2CID 19431821.

27. ^ Anisimov, Vladimir N.; Egorov, Maxim V.; Krasilshchikova, Marina S.; Lyamzaev, Konstantin G.; Manskikh, Vasily N.; Moshkin, Mikhail P.; Novikov, Evgeny A.; Popovich, Irina G.; Rogovin, Konstantin A. (November 2011). "Effects of the mitochondria-targeted antioxidant SkQ1 on lifespan of rodents". Aging. 3 (11): 1110–1119. doi:10.18632/aging.100404. ISSN 1945-4589. PMC 3249456. PMID 22166671.

28. ^ Skulachev, Vladimir P.; Antonenko, Yury N.; Cherepanov, Dmitry A.; Chernyak, Boris V.; Izyumov, Denis S.; Khailova, Ludmila S.; Klishin, Sergey S.; Korshunova, Galina A.; Lyamzaev, Konstantin G. (June 2010). "Prevention of cardiolipin oxidation and fatty acid cycling as two antioxidant mechanisms of cationic derivatives of plastoquinone (SkQs)". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics. 1797 (6–7): 878–889. doi:10.1016/j.bbabio.2010.03.015. PMID 20307489.

29. ^ Skulachev, Vladimir P. (November 2013). "Cationic antioxidants as a powerful tool against mitochondrial oxidative stress". Biochemical and Biophysical Research Communications. 441 (2): 275–279. doi:10.1016/j.bbrc.2013.10.063. PMID 24161394.

30. ^ Antonenko, Y. N.; Avetisyan, A. V.; Bakeeva, L. E.; Chernyak, B. V.; Chertkov, V. A.; Domnina, L. V.; Ivanova, O. Yu.; Izyumov, D. S.; Khailova, L. S. (December 2008). "Mitochondria-targeted plastoquinone derivatives as tools to interrupt execution of the aging program. 1. Cationic plastoquinone derivatives: Synthesis and in vitro studies". Biochemistry (Moscow). 73 (12): 1273–1287. doi:10.1134/S0006297908120018. ISSN 0006-2979. PMID 19120014. S2CID 24963667.

31. ^ Skulachev, Vladimir P.; Antonenko, Yury N.; Cherepanov, Dmitry A.; Chernyak, Boris V.; Izyumov, Denis S.; Khailova, Ludmila S.; Klishin, Sergey S.; Korshunova, Galina A.; Lyamzaev, Konstantin G. (June 2010). "Prevention of cardiolipin oxidation and fatty acid cycling as two antioxidant mechanisms of cationic derivatives of plastoquinone (SkQs)". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics. 1797 (6–7): 878–889. doi:10.1016/j.bbabio.2010.03.015. PMID 20307489.

32. ^ Skulachev, Vladimir P.; Antonenko, Yury N.; Cherepanov, Dmitry A.; Chernyak, Boris V.; Izyumov, Denis S.; Khailova, Ludmila S.; Klishin, Sergey S.; Korshunova, Galina A.; Lyamzaev, Konstantin G. (June 2010). "Prevention of cardiolipin oxidation and fatty acid cycling as two antioxidant mechanisms of cationic derivatives of plastoquinone (SkQs)". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics. 1797 (6–7): 878–889. doi:10.1016/j.bbabio.2010.03.015. PMID 20307489.

33. ^ Severin, F. F.; Severina, I. I.; Antonenko, Y. N.; Rokitskaya, T. I.; Cherepanov, D. A.; Mokhova, E. N.; Vyssokikh, M. Y.; Pustovidko, A. V.; Markova, O. V. (2010-01-12). "Penetrating cation/fatty acid anion pair as a mitochondria-targeted protonophore". Proceedings of the National Academy of Sciences. 107 (2): 663–668. Bibcode:2010PNAS..107..663S. doi:10.1073/pnas.0910216107. ISSN 0027-8424. PMC 2818959. PMID 20080732.

34. ^ Korshunov, S. S.; Skulachev, V. P.; Starkov, A. A. (1997-10-13). "High protonic potential actuates a mechanism of production of reactive oxygen species in mitochondria". FEBS Letters. 416 (1): 15–18. doi:10.1016/s0014-5793(97)01159-9. ISSN 0014-5793. PMID 9369223.

35. ^ Antonenko, Y. N.; Avetisyan, A. V.; Bakeeva, L. E.; Chernyak, B. V.; Chertkov, V. A.; Domnina, L. V.; Ivanova, O. Yu.; Izyumov, D. S.; Khailova, L. S. (December 2008). "Mitochondria-targeted plastoquinone derivatives as tools to interrupt execution of the aging program. 1. Cationic plastoquinone derivatives: Synthesis and in vitro studies". Biochemistry (Moscow). 73 (12): 1273–1287. doi:10.1134/S0006297908120018. ISSN 0006-2979. PMID 19120014. S2CID 24963667.

36. ^ Фырнин, Дмитрий. "Проект SkQ — ионы Скулачева: теория, продукты, команда". skq.one (in Russian). Retrieved 2019-09-20.

37. ^ Knorre, Dmitry A.; Markova, Olga V.; Smirnova, Ekaterina A.; Karavaeva, Iuliia E.; Sokolov, Svyatoslav S.; Severin, Fedor F. (August 2014). "Dodecyltriphenylphosphonium inhibits multiple drug resistance in the yeast Saccharomyces cerevisiae". Biochemical and Biophysical Research Communications. 450 (4): 1481–1484. doi:10.1016/j.bbrc.2014.07.017. PMID 25019981.

38. ^ Anisimov, Vladimir N.; Egorov, Maxim V.; Krasilshchikova, Marina S.; Lyamzaev, Konstantin G.; Manskikh, Vasily N.; Moshkin, Mikhail P.; Novikov, Evgeny A.; Popovich, Irina G.; Rogovin, Konstantin A. (November 2011). "Effects of the mitochondria-targeted antioxidant SkQ1 on lifespan of rodents". Aging. 3 (11): 1110–1119. doi:10.18632/aging.100404. ISSN 1945-4589. PMC 3249456. PMID 22166671.

39. ^ Skulachev, M. V.; Antonenko, Y. N.; Anisimov, V. N.; Chernyak, B. V.; Cherepanov, D. A.; Chistyakov, V. A.; Egorov, M. V.; Kolosova, N. G.; Korshunova, G. A. (2011-05-31). "Mitochondrial-Targeted Plastoquinone Derivatives. Effect on Senescence and Acute Age-Related Pathologies". Current Drug Targets. 12 (6): 800–26. doi:10.2174/138945011795528859. PMID 21269268. Retrieved 2019-09-20.

40. ^ "Aging". www.aging-us.com. Retrieved 2019-09-20.

41. ^ Demianenko, I. A.; Vasilieva, T. V.; Domnina, L. V.; Dugina, V. B.; Egorov, M. V.; Ivanova, O. Y.; Ilinskaya, O. P.; Pletjushkina, O. Y.; Popova, E. N. (March 2010). "Novel mitochondria-targeted antioxidants, "Skulachev-ion" derivatives, accelerate dermal wound healing in animals". Biochemistry. Biokhimiia. 75 (3): 274–280. doi:10.1134/s000629791003003x. ISSN 1608-3040. PMID 20370605. S2CID 36725345.

42. ^ Skulachev, Vladimir P.; Anisimov, Vladimir N.; Antonenko, Yuri N.; Bakeeva, Lora E.; Chernyak, Boris V.; Erichev, Valery P.; Filenko, Oleg F.; Kalinina, Natalya I.; Kapelko, Valery I. (May 2009). "An attempt to prevent senescence: A mitochondrial approach". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics. 1787 (5): 437–461. doi:10.1016/j.bbabio.2008.12.008. PMID 19159610.

43. ^ Brzheskiy, Vladimir V.; Efimova, Elena L.; Vorontsova, Tatiana N.; Alekseev, Vladimir N.; Gusarevich, Olga G.; Shaidurova, Ksenia N.; Ryabtseva, Alla A.; Andryukhina, Olga M.; Kamenskikh, Tatiana G. (December 2015). "Results of a Multicenter, Randomized, Double-Masked, Placebo-Controlled Clinical Study of the Efficacy and Safety of Visomitin Eye Drops in Patients with Dry Eye Syndrome". Advances in Therapy. 32 (12): 1263–1279. doi:10.1007/s12325-015-0273-6. ISSN 0741-238X. PMC 4679790. PMID 26660938.

44. ^ Petrov, Anton; Perekhvatova, Natalia; Skulachev, Maxim; Stein, Linda; Ousler, George (January 2016). "SkQ1 Ophthalmic Solution for Dry Eye Treatment: Results of a Phase 2 Safety and Efficacy Clinical Study in the Environment and During Challenge in the Controlled Adverse Environment Model". Advances in Therapy. 33 (1): 96–115. doi:10.1007/s12325-015-0274-5. ISSN 0741-238X. PMC 4735228. PMID 26733410.

45. ^ "Study of SkQ1 as Treatment for Dry-eye Syndrome - Full Text View - ClinicalTrials.gov". clinicaltrials.gov. Retrieved 2019-09-20.

46. ^ "Реестр Клинических исследований - ClinLine". clinline.ru. Retrieved 2019-09-20.

47. ^ Janssen, Roger (2011-01-01). "Chapter II: Independent in name only". In Search of a Path. Brill. pp. 25–68. doi:10.1163/9789004253674_003. ISBN 9789004253674.

48. ^ "MitoVitan® / МитоВитан®: Главная". mitovitan.ru. Retrieved 2019-09-20.

49. ^ "ЭКЗОМИТИН®". exomitin.ru. Retrieved 2019-09-20.

50. ^ "Article". protein.bio.msu.ru. Retrieved 2019-09-20.

51. ^ Усков, Александр Иринархович (2013). Биотехнологические основы повышения эффективности воспроизводства исходного материала в оригинальном семеноводстве картофеля (Thesis) (in Russian). Москва.