MULTİPL SKLEROZ (MS)

Okuma kaynaklarında yer alan MS patofizyolojisi, optik nörit, Lhermitte belirtisi, Uhthoff fenomeni, internükleer oftalmopleji, 2017 McDonald kriterleri, NMOSD ve MOGAD ayırıcı tanıları, akut atak tedavisi, hastalık modifiye edici ilaçlar ve doğal metabolitlerle tedavi desteği konularında bilgiler güncel kanıta göre yeniden sınıflandırılmıştır. Başlıca güncellemeler şunlardır:

• Güncel tanısal çerçeve 2024 McDonald kriterleridir. Bu kriterler 2025 yılında yayımlanmış ve NICE tarafından Haziran 2026’da tanı önerilerine eklenmiştir.

• Optik sinir, mekânda yayılımın değerlendirildiği beşinci anatomik bölge olmuştur.

• BOS oligoklonal bantlarına alternatif olarak kappa serbest hafif zincir indeksi kullanılabilir.

• Santral ven işareti ve paramanyetik kenar lezyonları belirli klinik durumlarda tanıya destek olabilir.

• Yüksek doz biyotinin ilk çalışmalardaki olumlu sinyaline rağmen büyük faz III çalışması başarısız olmuştur.

• Vitamin D eksikliği düzeltilmelidir; ancak günlük 5.000–10.000 IU veya 50–100 ng/mL hedefi bütün MS hastaları için kanıtlanmış bir hastalık tedavisi değildir.

• Fisetin, NMN, NR, spermidin, sülforafan, aslan yelesi mantarı, apigenin ve pterostilben umut verici deneysel ajanlardır; insanlarda MS progresyonunu durdurdukları gösterilmemiştir.

• Omega-3 genel sağlık açısından değerli olsa da MS ataklarını veya progresyonunu azalttığı gösterilememiştir.

• THC içeren standardize ürünler bazı hastalarda spastisiteyi azaltabilir; saf CBD veya beta-karyofilen hastalık modifiye edici tedavi değildir.

I. MULTİPL SKLEROZ NEDİR?

Bir nöronun aksonu, elektrik sinyalini vücudun uzak noktalarına taşıyan biyolojik bir iletim hattıdır. Bu hattı çevreleyen miyelin kılıf yalnızca pasif bir yalıtım tabakası değildir. Miyelin:

• Sinyalin Ranvier düğümleri arasında sıçrayarak ilerlemesini sağlar.

• Aksonun enerji tüketimini azaltır.

• Oligodendrositlerden aksona metabolik ve trofik destek taşır.

• Aksonu oksidatif ve mekanik hasara karşı korur.

Multipl Skleroz, merkezi sinir sisteminde—beyin, optik sinirler ve omurilikte—inflamasyon, demiyelinizasyon, gliozis ve aksonal kayıpla seyreden kronik, immün aracılı bir hastalıktır.

MS’i yalnızca “miyeline saldıran T hücresi hastalığı” biçiminde tanımlamak günümüzde yetersizdir. Hastalıkta birlikte rol oynayan başlıca yapılar şunlardır:

• CD4+ Th1 ve Th17 hücreleri

• Sitotoksik CD8+ T hücreleri

• B hücreleri ve plazma hücreleri

• Antikorlar ve kompleman sistemi

• Mikroglia ve infiltratif makrofajlar

• Astrositler

• Oligodendrositler ve oligodendrosit öncü hücreleri

• Kan-beyin bariyeri endotel hücreleri

• Mitokondriyal ve aksonal enerji sistemleri

Modern anti-CD20 tedavilerinin başarısı, B hücrelerinin MS patogenezindeki merkezî yerini açıkça göstermiştir. B hücreleri yalnızca antikor üretmez; antijen sunar, T hücrelerini aktive eder ve proinflamatuvar sitokinler salgılar.

II. MOLEKÜLER PATOFİZYOLOJİ

Bağışıklık sisteminin kaleye girişinden akson kaybına

1. Periferik immün aktivasyon

Genetik yatkınlık, Epstein–Barr virüsüyle karşılaşma, sigara, çocukluk ve ergenlik dönemindeki obezite, düşük güneş maruziyeti ve diğer çevresel etkenler immün toleransın bozulmasına katkıda bulunabilir.

Aktive T ve B hücreleri dolaşımda çoğalır. Adezyon molekülleri aracılığıyla kan-beyin bariyerine tutunur ve merkezi sinir sistemine geçer.

Bu süreç yalnızca bariyerin fiziksel olarak “delinmesi” değildir. Endotel hücreleri, integrinler, kemokinler ve matriks metalloproteinazları birlikte çalışır.

2. Merkezi sinir sisteminde inflamasyon

MSS’ye giren immün hücreler:

• IFN-γ

• IL-17

• GM-CSF

• TNF

• IL-1β

• CXCL13

gibi mediyatörler salgılar.

Bunlar mikroglia, astrosit ve makrofajları aktive ederek inflamasyonu büyütür. Oligodendrositler zarar görür, miyelin makrofajlar tarafından fagosite edilir ve MRG’de T2 hiperintens plaklar ortaya çıkar.

Mikroglianın “M1 kötü, M2 iyi” biçiminde ikiye ayrılması öğretici olmakla birlikte biyolojik gerçekliği tam yansıtmaz. Gerçek dokuda mikroglia çok sayıda ara fenotipte bulunur; aynı hücre bir aşamada hasar verici, başka bir aşamada debris temizleyici ve onarıcı olabilir.

3. Demiyelinizasyon ve iletim bloğu

Miyelin kaybolduğunda elektrik akımı akson boyunca kaçar. Sinyal yavaşlar veya tamamen bloke olur. Bu durum:

• Görme kaybı

• Uyuşma

• Güçsüzlük

• Ataksi (dengesiz yürümek)

• Diplopi (çift görme)

• Spastisite (kas spazmı/katılığı)

gibi belirtilerin nörofizyolojik temelini oluşturur.

Vücut sıcaklığının hafif artması bile demiyelinize liflerin iletim güvenliğini bozabilir. Bu nedenle sıcak duş, ateş veya yoğun egzersiz sırasında eski semptomların geçici olarak artmasına Uhthoff fenomeni denir. Bu durum yeni inflamasyon veya yeni plak anlamına gelmeyebilir.

4. Aksonal enerji krizi

Miyelinsiz akson, elektrik iletimini sürdürebilmek için daha fazla sodyum kanalı oluşturur. Sodyum–potasyum pompası daha fazla ATP tüketir. Mitokondriler yoğun çalışır; zamanla:

• ATP yetersizliği

• Kalsiyum birikimi

• Reaktif oksijen türlerinde artış

• Mitokondriyal DNA hasarı

• Aksonal transport bozukluğu

ortaya çıkar.

Bu aşama, inflamasyon baskılansa bile progresyonun devam edebilmesini açıklar.

5. Remiyelinizasyon neden zamanla başarısız olur?

Erken dönemde oligodendrosit öncü hücreleri hasarlı alana göç ederek yeni miyelin üretebilir. Ancak yaş, kronik inflamasyon, fibröz glial çevre, demir yüklü mikroglia ve inhibitör ekstraselüler matriks nedeniyle bu hücrelerin olgunlaşması zamanla zorlaşır.

Sonuçta ince fakat işlevsel remiyelin kılıfları üretilemez ve akson savunmasız kalır.

III. MS’İN KLİNİK YÜZÜ

Lezyonun nöroanatomik haritası

MS tek bir belirtiyle tanınmaz. Klinik tablo, lezyonun merkezi sinir sistemindeki yerine göre biçimlenir.

1. Optik nörit

Tipik MS optik nöriti çoğunlukla:

• Tek taraflıdır.

• Saatler veya günler içinde gelişir.

• Göz hareketleriyle artan retroorbital ağrı yapar.

• Görme keskinliğini azaltır.

• Kırmızı rengin soluk görülmesine neden olur.

• Santral skotom oluşturabilir.

• Relatif afferent pupilla defekti meydana getirebilir.

Çok ağır, iki taraflı, optik kiazmayı tutan veya iyileşmesi zayıf optik nörit NMOSD ya da MOGAD açısından uyarıcıdır.

2. Beyin sapı belirtileri

• Diplopi

• Fasiyal duyu bozukluğu

• Trigeminal nevralji

• Vertigo

• Disartri

• Yutma güçlüğü

• İnternükleer oftalmopleji

İnternükleer oftalmoplejide, medial longitudinal fasikül hasarı nedeniyle lezyon tarafındaki göz içe bakamaz; karşı gözde abdüksiyon nistagmusu görülür. Genç bir erişkinde bilateral internükleer oftalmopleji MS açısından oldukça dikkat çekicidir; fakat tek başına tanı koydurmaz.

3. Omurilik sendromları

• Kol veya bacaklarda uyuşma

• Gövde çevresinde bant hissi

• Asendan parestezi

• Spastik paraparezi

• Mesane ve bağırsak disfonksiyonu

• Cinsel işlev bozukluğu

Tipik MS omurilik lezyonları çoğunlukla kısa segmentli, periferik yerleşimli ve omuriliğin kesit alanının tamamını kaplamayan lezyonlardır.

4. Lhermitte belirtisi

Boynun öne eğilmesiyle omurgadan aşağı yayılan elektrik çarpması hissidir. Servikal posterior kolon tutulmasını düşündürür; ancak B12 eksikliği, servikal spondiloz ve radyasyon miyelopatisinde de görülebilir.

5. Serebellar belirtiler

• Gövde ve ekstremite ataksisi

• İntansiyon tremoru

• Dismetri

• Dizartri

• Denge kaybı

Erken serebellar ve motor tutulum bazı hastalarda daha yüksek uzun dönem sakatlık riskiyle ilişkilidir.

6. Görünmeyen belirtiler

MS’in en ağır yükü bazen MRG’deki plaklardan değil, dışarıdan görünmeyen semptomlardan doğar:

• Santral yorgunluk

• İşlemleme hızında azalma

• Dikkat ve çalışma belleği güçlüğü

• Depresyon ve anksiyete

• Uyku bozukluğu

• Nöropatik ağrı

• Mesane aciliyeti

• Kabızlık

• Cinsel işlev bozukluğu

Yalnızca yorgunluk, baş dönmesi, depresyon veya belirsiz karıncalanma MS tanısı için yeterli değildir. MS kuşkusu, anatomik olarak anlamlı fokal nörolojik semptomlarla güçlenir. ATAK, PSEUDOATAK VE PROGRESYON

Gerçek atak

Yeni bir nörolojik semptomun ortaya çıkması veya eski bir semptomun belirgin kötüleşmesi:

• En az 24 saat sürüyorsa,

• Ateş veya enfeksiyonla açıklanamıyorsa,

• Önceki ataktan sonra en az yaklaşık bir aylık stabil dönem bulunuyorsa,

MS atağı olarak değerlendirilir. tak

Yeni inflamasyon olmadığı hâlde eski belirtilerin geçici kötüleşmesidir. En sık nedenler:

• İdrar yolu enfeksiyonu

• Solunum yolu enfeksiyonu

• Ateş

• Sıcak ortam

• Uykusuzluk

• Ağır fiziksel stres

• Metabolik bozukluk

Pseudoatak tedavisinde steroid değil, altta yatan neden hedeflenmelidir.

Progresyon

Sakatlığın ataklardan bağımsız olarak yavaş biçimde artmasına PIRA—relaps aktivitesinden bağımsız progresyon denir. PIRA, relapsing MS’in erken dönemlerinde bile başlayabilir ve uzun dönem sakatlığın önemli bir bölümünü oluşturabilir. MS TANISI

Tek bir test değil, olasılıkların birleşmesi

MS için tek başına kesin tanı koyan bir kan testi, antikor veya MRG bulgusu yoktur.

Tanı şu bileşenlerin birlikte değerlendirilmesine dayanır:

1. Tipik klinik sendrom

2. Objektif nörolojik bulgu

3. MS’e uygun MRG morfolojisi ve dağılımı

4. Mekânda yayılım

5. Gerektiğinde zamanda yayılım

6. BOS bulguları

7. Optik sinir testleri

8. MS’i daha iyi açıklayan başka bir hastalığın bulunmaması

MS hâlâ bir dışlama tanısıdır. McDonald ölçütleri yalnızca tipik klinik ve radyolojik bağlamda uygulanmalıdır.

2024 McDONALD KRİTERLERİ

Referans metinlerde açıklanan 2017 McDonald kriterleri, “mekânda ve zamanda yayılım” ilkesini klinik pratiğe yerleştirmiştir. Güncel 2024 revizyonu bu yapıyı korumuş, ancak daha erken ve daha biyolojik bir tanıya izin veren yeni araçlar eklemiştir. klinik başlangıç

Kriterler en güvenilir biçimde şu tipik sendromlarda uygulanır:

• Tek taraflı tipik optik nörit

• Parsiyel (kısmi) miyelit

• Beyin sapı veya serebellar sendrom

• Anatomik olarak anlamlı fokal supratentoryal sendrom

• En az 12 ay süren tipik nörolojik progresyon

Atipik semptomlarda kriterler mekanik biçimde uygulanmamalıdır.

2. Mekânda yayılım—DIS

2024 kriterlerinde beş tipik anatomik bölge vardır:

1. Optik sinir

2. Periventriküler bölge

3. Kortikal veya jukstakortikal bölge

4. İnfratentoryal bölge

5. Omurilik

Mekânda yayılım, bu beş bölgenin en az ikisinde MS’e uygun lezyon gösterilmesiyle sağlanır. sinir tutulumu nasıl gösterilir?

• Orbita MRG’sinde kısa segmentli T2 hiperintens veya kontrastlanan optik sinir lezyonu

• Optik koherens tomografisinde gözler arasında retina sinir lifi veya ganglion hücre tabakası farkı

• Görsel uyarılmış potansiyelde gecikmiş P100 latansı

• Tipik klinik optik nörit

Optik sinir artık yalnızca klinik atak olarak değil, paraklinik testlerle de anatomik bölge kabul edilebilir.

3. Zamanda yayılım—DIT

Zamanda yayılım şu yollardan biriyle gösterilebilir:

• İkinci tipik klinik atak

• Aynı MRG’de kontrastlanan ve kontrastlanmayan lezyonların birlikte bulunması

• Takip MRG’sinde yeni T2 veya yeni kontrastlanan lezyon gelişmesi

2017 kriterlerinde BOS’a özgü oligoklonal bantlar, tipik klinik izole sendrom ve DIS varlığında DIT yerine kullanılabiliyordu. 2024 kriterlerinde kappa serbest hafif zincir indeksi de bu gruba eklenmiştir.

4. DIT her durumda zorunlu değildir

Tipik klinik atak veya en az 12 aylık progresyonu bulunan bir hastada beş tipik bölgenin dördü ya da beşi tutulmuşsa ayrıca DIT gösterilmeden MS tanısı konabilir. lik tanıyı hızlandırır; fakat özellikle migreni, vasküler risk faktörleri veya atipik MRG bulguları bulunan hastalarda yanlış tanı riskini artırabileceği için deneyimli nörolog ve nöroradyolog değerlendirmesi gerektirir.

5. Tek anatomik bölgenin tutulduğu hastalar

Yalnızca bir tipik bölgede lezyon varsa tanı için daha güçlü bir kanıt kombinasyonu gerekir. Aşağıdaki desteklerden ikisinin belirli kombinasyonları kullanılabilir:

• Zamanda yayılım

• Pozitif BOS

• Santral ven işareti

• En az bir paramanyetik kenar lezyonu

Örneğin tek bölge tutulumunda pozitif BOS ile santral ven işaretinin veya DIT ile paramanyetik kenar lezyonunun birlikteliği tanıya olan güveni yükseltebilir. Bu ileri algoritma, standart MRG yorumundan çok MS konusunda deneyimli merkezlerde kullanılmalıdır. er progresif başlangıç

Başlangıçtan itibaren yavaş ilerleyen nörolojik bozulmada en az 12 aylık progresyon gösterilmelidir. İki veya daha fazla tipik omurilik lezyonu mekânda yayılımın gösterilmesine önemli katkı sağlar.

7. Radyolojik izole sendrom

MS’e tipik lezyonları tesadüfen saptanan fakat klinik atak geçirmemiş bazı kişiler, 2024 kriterlerindeki ek BOS ve görüntüleme kanıtlarını karşılamaları hâlinde MS tanı sınırına girebilir.

Bu yaklaşım erken tedavi fırsatı sağlayabilir; ancak asemptomatik bir kişiye ömür boyu sürecek bir hastalık tanısı koymanın psikolojik ve farmakolojik sonuçları nedeniyle çok dikkatli uygulanmalıdır.

VII. YENİ TANISAL BİYOBELİRTEÇLER

1. BOS oligoklonal bantları

BOS’ta bulunup eş zamanlı serumda bulunmayan IgG oligoklonal bantları, merkezi sinir sistemi içinde antikor üretildiğini gösterir.

Yakın tarihli geniş bir çalışmada BOS’a özgü oligoklonal bantların yaklaşık:

• Duyarlılığı: %92,8

• Özgüllüğü: %90,4

• LR+: yaklaşık 9,7

• LR−: yaklaşık 0,08

olarak bildirilmiştir. Bu değerler, doğru klinik bağlamda pozitif sonucun MS olasılığını güçlü biçimde artırdığını, negatif sonucun ise olasılığı belirgin azalttığını gösterir. Ancak oligoklonal bantlar enfeksiyonlar, otoimmün ensefalitler ve diğer inflamatuvar MSS hastalıklarında da görülebilir. a serbest hafif zincir indeksi

İntratekal B hücresi aktivitesini nicel olarak gösterir. Otomatize edilebilir ve oligoklonal bant analizinden daha hızlı sonuç verebilir.

Meta-analizlerde yaklaşık:

• Duyarlılık: %88

• Özgüllük: %89

• LR+: yaklaşık 8,0

• LR−: yaklaşık 0,13

değerleri bildirilmiştir. 2024 McDonald kriterlerinde uygun laboratuvar eşikleri kullanıldığında oligoklonal bantlara alternatif kabul edilir. ral ven işareti—CVS

MS plakları çoğunlukla küçük venüllerin çevresinde oluşur. Duyarlılık ağırlıklı MRG sekanslarında lezyonun içinden geçen ince bir ven görülebilir.

“Select-6” yaklaşımında:

• En az altı CVS pozitif lezyon bulunması veya

• Toplam lezyon sayısı ondan azsa çoğunluğunun CVS pozitif olması

tanıyı güçlü biçimde destekler. nalizde CVS için:

• Duyarlılık: yaklaşık %95

• Özgüllük: yaklaşık %92

• LR+: yaklaşık 11,9

• LR−: yaklaşık 0,05

bildirilmiştir. Bu, uygun teknikle pozitif CVS örüntüsünün güçlü bir MS lehine bulgu olduğunu gösterir. Ancak sonuç, MRG sekansı, manyetik alan gücü ve değerlendirme yöntemine bağımlıdır. manyetik kenar lezyonu—PRL

Bazı kronik aktif plakların kenarında demir yüklü mikroglia ve makrofajlardan oluşan paramanyetik bir halka görülür. Bu lezyonlar MS için oldukça özgüldür ve aynı zamanda kronik aktif inflamasyonu gösterebilir.

İlk başvuru hastalarını içeren bir çalışmada en az bir PRL için:

• Duyarlılık: yaklaşık %86

• Özgüllük: yaklaşık %90

• LR+: yaklaşık 8,6

• LR−: yaklaşık 0,16

bulunmuştur. İki veya daha fazla PRL özgüllüğü artırırken duyarlılığı azaltmıştır. Daha geniş serilerde PRL duyarlılığı çok değişken olabilir; bu nedenle PRL yokluğu MS’i dışlamaz. I. LR DEĞERLERİ NASIL OKUNMALIDIR?

Likelihood ratio—olasılık oranı—bir test sonucunun hastalık olasılığını ne kadar değiştirdiğini gösterir.

Formüle girmeden klinik yorum şöyledir:

LR değeri Klinik anlam

LR+ 10’dan büyük. Pozitif sonuç MS lehine güçlü kanıt oluşturur

LR+ 5–10: Orta–güçlü düzeyde destekler

LR+ 2–5: Küçük veya orta düzeyde destekler

LR− 0,1’den küçük: Negatif sonuç MS olasılığını güçlü biçimde azaltır

LR− 0,1–0,2: Olasılığı anlamlı biçimde azaltır

LR 1’e yakınTanısal olasılığı çok az değiştirir

Seçilmiş tanı araçlarının yaklaşık LR değerleri

Test LR+ LR− Klinik yorum

BOS oligoklonal bant: 9,7 0,08 Güçlü destek; negatiflik tanıyı sorgulatır fakat tek başına dışlamaz

Kappa FLC indeksi: 8,0 0,13 Orta–güçlü destek

Santral ven işareti: 11,9 0,05 Uygun MRG tekniğinde çok güçlü ayırıcı değer

En az bir PRL 8,6 0,16 Pozitifliği değerli; negatifliği dışlatıcı değil

Bu rakamlar her hastaya mekanik biçimde uygulanmamalıdır. Test performansı:

• Klinik ön olasılığa,

• Kontrol grubuna,

• MRG cihazına,

• Laboratuvar yöntemine,

• Yaşa,

• Eşlik eden vasküler hastalıklara

göre değişir.

Bir hastada migren kaynaklı nonspesifik lezyonlar varsa, pozitif tek bir test tanı koydurmayabilir. Buna karşılık tipik optik nörit, karakteristik MRG ve pozitif BOS birlikte olduğunda posterior olasılık çok yükselir.

IX. MS’TE “SKOR SİSTEMİ”

Tanı puanı değil, hastalık yükünü ölçen ölçekler

MS için rutin klinikte kullanılan tek bir “tanı puanı” yoktur. McDonald kriterleri puanlama sistemi değil, kural tabanlı bir tanı algoritmasıdır.

Buna karşılık sakatlık, işlev, hastalık şiddeti ve tedavi yanıtı için çeşitli ölçekler kullanılır.

1. EDSS—Expanded Disability Status Scale

EDSS 0 ile 10 arasında, çoğunlukla yarım puanlık basamaklarla ilerler:

• 0: Normal nörolojik muayene

• 1,0–3,5: Hafif veya orta işlev sistemi bozukluğu; yürüme büyük ölçüde korunur

• 4,0: Yardımsız yürüyebilir, fakat yürüme kapasitesi sınırlanmaya başlar

• 6,0: Yaklaşık 100 metre yürümek için tek taraflı destek gerekir

• 6,5: İki taraflı destek gerekir

• 7,0: Tekerlekli sandalye bağımlılığı gelişir

• 8,0–9,5: Giderek artan yatak veya sandalye bağımlılığı

• 10: MS’e bağlı ölüm

EDSS piramidal, serebellar, beyin sapı, duyu, görme, bağırsak–mesane, serebral ve diğer işlev sistemlerini değerlendirir. Ancak yüksek skorları büyük ölçüde yürüme yeteneğine bağlıdır; el fonksiyonu, biliş, yorgunluk ve yaşam kalitesini yeterince yansıtmayabilir. —Multiple Sclerosis Functional Composite

Üç alanı ölçer:

• T25FW: 25 feet zamanlı yürüme testi

• 9HPT: Dokuz delikli peg testiyle el fonksiyonu

• PASAT: İşlemleme hızı, dikkat ve çalışma belleği

Günümüzde bilişsel değerlendirmede PASAT yerine sıklıkla daha kısa ve uygulanabilir olan SDMT kullanılmaktadır. MSFC, EDSS’nin yürüme ağırlıklı yapısını tamamlar. —Multiple Sclerosis Severity Score

EDSS skorunu hastalık süresiyle birlikte yorumlar. Örneğin on yıllık hastalık süresinde EDSS 3 ile iki yıllık hastalık süresinde EDSS 3 aynı biyolojik şiddeti göstermeyebilir.

MSSS:

• Topluluk karşılaştırmaları için yararlıdır.

• Araştırmalarda hastalık şiddetini sınıflandırabilir.

• Tek bir hastanın geleceğini kesin tahmin etmek için yeterli değildir.

EDSS’yi hastalık süresi yerine hastanın yaşına göre derecelendirir. Özellikle hastalık başlangıç tarihinin belirsiz olduğu kohortlarda kullanılır.

5. NEDA-3

Tedavi hedeflerinden biri olarak kullanılan NEDA-3 şu üç durumun birlikte bulunmamasıdır:

1. Klinik atak yok

2. Doğrulanmış EDSS progresyonu yok

3. Yeni veya büyüyen T2 ya da kontrastlanan lezyon yok

NEDA-3 yararlı bir izlem hedefidir; fakat kortikal patoloji, omurilik atrofisi, bilişsel kötüleşme ve sessiz PIRA’yı bütünüyle yakalamaz. NEDA-4, beyin hacim kaybını da eklemeye çalışır; henüz rutin uygulamada tam standardize değildir. MRG’DE MS LEZYONU NASIL TANINIR?

MS tanısı “beyinde beyaz lekeler bulunması” değildir.

MS’e daha uygun özellikler:

• Periventriküler Dawson parmakları

• Korpus kallozum tutulumu

• Kortikal veya jukstakortikal lezyonlar

• İnfratentoryal lezyonlar

• Kısa segmentli periferik omurilik lezyonları

• U-fiber tutulumu

• Santral ven işareti

• Paramanyetik kenar lezyonları

MS için daha az tipik özellikler:

• Çok küçük ve dağınık subkortikal noktalar

• Yalnızca derin beyaz cevher tutulumu

• Simetrik yaygın lezyonlar

• Bazal ganglionlarda ağırlıklı vasküler değişiklikler

• Üçten fazla vertebral segmenti kaplayan santral omurilik lezyonu

• Kitle etkisi oluşturan veya nekrotik lezyonlar

Özellikle elli yaşın üzerinde, hipertansiyon, diyabet, migren veya sigara öyküsü bulunan kişilerde nonspesifik beyaz cevher lezyonları sık olduğundan BOS, omurilik MRG’si ve gelişmiş görüntüleme bulgularına daha fazla ihtiyaç duyulur.

AYIRICI TANI

MS’i taklit eden hastalıkların haritası

1. NMOSD

Nöromiyelitis optika spektrum hastalığında temel hedef çoğunlukla astrositlerin aquaporin-4 su kanallarıdır.

MS’ten ayıran bulgular:

• Serum AQP4-IgG pozitifliği

• Bilateral veya çok ağır optik nörit

• Optik kiazma ve posterior optik yol tutulumu

• Üç veya daha fazla vertebral segmenti kaplayan LETM

• Area postrema sendromu: açıklanamayan uzun süreli hıçkırık, bulantı ve kusma

• Ağır atak ve daha zayıf spontan iyileşme

NMOSD’nin tedavisi MS’ten farklıdır. İnterferon beta, fingolimod ve bazı klasik MS ilaçları NMOSD’de etkisiz olabilir veya hastalığı kötüleştirebilir.

2. MOGAD

Serumda canlı hücre tabanlı yöntemle MOG-IgG aranır.

Düşündüren bulgular:

• Bilateral optik nörit

• Belirgin optik disk ödemi

• Uzun anterior optik sinir tutulumu

• Konus medullaris tutulumu

• ADEM benzeri ensefalopati

• Kortikal ensefalit ve nöbet

• Steroide hızlı yanıt, fakat doz azaltılırken nüks

3. ADEM

Çoğunlukla çocuklarda enfeksiyon sonrasında gelişir. Multifokal nörolojik bulgulara ensefalopati eşlik etmesi önemlidir. İlk ADEM atağı sırasında 2024 McDonald kriterleri doğrudan uygulanmamalıdır.

4. Nörosarkoidoz

• Leptomeningeal kontrastlanma

• Hipofiz–hipotalamus tutulumu

• Kranial nöropatiler

• Akciğer veya lenf nodu hastalığı

• Sistemik granülomatöz bulgular

5. Sistemik otoimmün hastalıklar

• SLE

• Sjögren sendromu

• Nöro-Behçet

• Antifosfolipid sendromu

• Santral sinir sistemi vasküliti

Klinik bağlama göre ANA, anti-dsDNA, SSA/SSB, kompleman, antifosfolipid antikorları ve inflamasyon testleri değerlendirilir.

6. Enfeksiyonlar

• HIV

• Nörosifiliz

• Lyme hastalığı

• HTLV-1

• Tüberküloz

• Viral ensefalomiyelitler

Testler epidemiyolojik risk ve klinik tabloya göre seçilmelidir; bütün hastalara kontrolsüz geniş enfeksiyon paneli yapılması yanlış pozitif sonuçlara yol açabilir.

7. Metabolik ve toksik hastalıklar

• Vitamin B12 eksikliği

• Bakır eksikliği

• Vitamin E eksikliği

• Nitröz oksit maruziyeti

• Mitokondriyal hastalıklar

• Metakromatik lökodistrofi ve diğer erişkin lökodistrofileri

8. Yapısal ve vasküler nedenler

• Servikal spondilotik miyelopati

• Spinal dural arteriovenöz fistül

• Migren

• Serebral küçük damar hastalığı

• CADASIL

• İnme ve vaskülit

Tanıyı yeniden düşündüren kırmızı bayraklar

• Yüksek ateş veya belirgin sistemik hastalık

• Ensefalopati

• Periferik nöropati

• Simetrik motor veya duyu kaybı

• Çok uzun omurilik lezyonu

• Ağır bilateral optik nörit

• İnatçı kusma veya hıçkırık

• Normal beyin ve omurilik MRG’sine rağmen ilerleyici ağır tablo

• BOS oligoklonal bantlarının yokluğu ve atipik MRG

• Tedaviye rağmen beklenmedik kötüleşme

Oligoklonal bant negatifliği MS’i tamamen dışlamaz; ancak özellikle atipik vakada tanının yeniden sorgulanmasını gerektirir.

XII. MODERN TEDAVİNİN DÖRT SÜTUNU

MS tedavisi dört ana eksende yürütülür:

1. Akut atağın tedavisi

2. Hastalık modifiye edici tedavi

3. Semptom ve rehabilitasyon yönetimi

4. Yaşam tarzı ve eşlik eden hastalıkların düzeltilmesi

XIII. AKUT ATAK TEDAVİSİ

1. Önce atak doğrulanır

Steroid verilmeden önce:

• İdrar yolu enfeksiyonu

• Solunum yolu enfeksiyonu

• Ateş

• Metabolik bozukluk

• Pseudoatak

• Hastalık progresyonu

ayırt edilmelidir.

Hafif, işlev kaybı oluşturmayan duyusal ataklar her zaman steroid gerektirmeyebilir.

2. Kortikosteroid

NICE yaklaşımında günlük 500 mg oral metilprednizolon beş gün uygulanabilir. Ağır atak, oral tedavi intoleransı veya hastanede izlem gereksiniminde 1 gram/gün intravenöz metilprednizolon üç–beş gün kullanılabilir. roid:

• İyileşmeyi hızlandırır.

• Atağın süresini kısaltabilir.

• Uzun dönem hastalık seyrini tek başına değiştirmez.

• Yeni atakları önlemez.

Yan etkiler:

• Uykusuzluk

• Ajitasyon veya duygudurum değişikliği

• Hiperglisemi

• Gastrik irritasyon

• Enfeksiyon riskinde artış

• Geçici hipertansiyon

3. Plazma değişimi

Ağır motor kayıp, ciddi beyin sapı sendromu veya ağır görme kaybı yapan ve steroide yeterli yanıt vermeyen demiyelinizan ataklarda plazma değişimi düşünülür.

Genellikle birkaç seans uygulanır. Özellikle humoral mekanizmanın baskın olduğu ataklarda yararlı olabilir.

4. IV immünoglobulin

Rutin MS atağında standart ikinci basamak değildir; plazma değişiminin uygulanamadığı seçilmiş durumlarda değerlendirilebilir.

XIV. HASTALIK MODİFİYE EDİCİ TEDAVİLER

DMT’ler mevcut hasarı doğrudan ortadan kaldırmaz; ancak yeni inflamatuvar lezyonları, atakları ve sakatlık birikimini azaltabilir. Modern tedaviler progresyonu bütünüyle sıfırlamasa da “yalnızca yangını bastıran” ilaçlar olarak küçümsenmemelidir. Erken ve etkili tedavi uzun dönem beyin ve omurilik rezervini korur.

Tedavi seçimi şu unsurlara göre kişiselleştirilir:

• Hastalık fenotipi

• Atak sıklığı ve şiddeti

• MRG lezyon yükü

• Omurilik ve infratentoryal tutulum

• Yaş

• Gebelik planı

• Enfeksiyon riski

• Karaciğer ve böbrek işlevi

• JCV durumu

• Kanser öyküsü

• Hastanın risk toleransı ve tercihi

Güncel algoritmalar tek bir zorunlu “birinci basamak” sırası yerine, hasta ile ortak karar vermeyi ve bazı aktif hastalarda erken yüksek etkinlikli tedaviyi desteklemektedir. ksiyonla kullanılan platform tedavileri

İnterferon beta

• Antijen sunumunu ve immün hücre geçişini modüle eder.

• Atak ve MRG aktivitesini azaltır.

• Grip benzeri yakınma, enjeksiyon reaksiyonu, karaciğer enzimi değişikliği ve lökopeni yapabilir.

Glatiramer asetat

Basit biçimde “miyelin bazik proteinini taklit ederek bağışıklığı yanıltan” bir ilaç değildir. Antijen sunumu, T hücresi polarizasyonu ve düzenleyici immün yanıt üzerinde çoklu etkileri vardır.

Güvenlik deneyimi geniştir; enjeksiyon bölgesi reaksiyonu ve kısa süreli post-enjeksiyon flushing–çarpıntı tablosu görülebilir.

2. Oral tedaviler

Teriflunomid

Pirimidin sentezini inhibe ederek aktive lenfosit çoğalmasını azaltır.

Önemli noktalar:

• Hepatotoksisite

• Teratojenite

• Saç incelmesi

• Uzun eliminasyon süresi

Fumaratlar

Dimetil fumarat ve diroksimel fumarat:

• Redoks ve inflamasyon yolaklarını modüle eder.

• Nrf2 aktivasyonu mekanizmalardan biridir; tek mekanizma değildir.

• Flushing, gastrointestinal yakınma ve lenfopeni yapabilir.

• Uzun süreli ağır lenfopeni PML riskini artırabilir.

Sülforafan veya kurkuminin Nrf2’yi etkilemesi, bunları dimetil fumarata eşdeğer yapmaz.

S1P reseptör modülatörleri

• Fingolimod

• Ponesimod

• Siponimod

• Bazı ülkelerde ozanimod

Lenfositlerin lenf düğümünden dolaşıma çıkışını sınırlar.

Riskler:

• Bradikardi ve iletim bozukluğu

• Maküler ödem

• Karaciğer enzimi yüksekliği

• Enfeksiyon

• Tedavi aniden kesildiğinde rebound hastalık aktivitesi

Siponimod özellikle aktif sekonder progresif MS için kullanılan seçeneklerden biridir.

Kladribin

Lenfositlerde birikerek immün yeniden yapılanma oluşturur. Sürekli günlük tedavi yerine sınırlı yıllık kürler hâlinde uygulanabilir.

Riskler:

• Lenfopeni

• Herpes zoster

• Gebelikte kullanım yasağı

• Malignite ve enfeksiyon izlemi gereksinimi

3. Monoklonal antikorlar

Anti-CD20 tedavileri

• Ocrelizumab

• Ofatumumab

• Ublituximab

• Bazı ülkelerde off-label rituksimab

Dolaşımdaki CD20 pozitif B hücrelerini güçlü biçimde azaltır.

Riskler:

• İnfüzyon veya enjeksiyon reaksiyonu

• Hepatit B reaktivasyonu

• Hipogammaglobulinemi

• Tekrarlayan enfeksiyonlar

• Aşı yanıtında azalma

Ocrelizumab, inflamatuvar özellik taşıyan erken primer progresif MS için onaylanmış başlıca tedavilerden biridir. Güncel DMT seçenekleri ülke ve geri ödeme sistemine göre değişir. zumab

Lenfositlerin VLA-4 integrini üzerinden kan-beyin bariyerine bağlanmasını engeller. Çok yüksek etkinliğe sahiptir.

Temel risk progresif multifokal lökoensefalopati—PML gelişimidir. Risk:

• JCV antikoru pozitifliği

• Antikor indeksinin yüksekliği

• Uzun tedavi süresi

• Önceki immünsüpresan kullanımı

ile artabilir.

Alemtuzumab

CD52 üzerinden geniş T ve B hücresi deplesyonu oluşturur.

Yüksek etkinliğine karşılık:

• Tiroid otoimmünitesi

• İmmün trombositopeni

• Nefropati

• Enfeksiyon

• Uzun laboratuvar izlemi

gerektirir.

4. Progresif MS

Primer progresif MS

Ocrelizumab, özellikle daha genç, inflamatuvar MRG aktivitesi bulunan erken PPMS hastalarında düşünülebilir.

Aktif sekonder progresif MS

Atak veya aktif MRG lezyonu bulunan SPMS’de siponimod ve uygun relapsing-MS DMT’leri değerlendirilebilir.

Relapssız sekonder progresif MS: Tolebrutinib

Tolebrutinib, B hücreleri ile mikroglia ve makrofajlarda Bruton tirozin kinazını inhibe eden, merkezi sinir sistemine geçebilen bir BTK inhibitörüdür.

19 Haziran 2026’da Avrupa Birliği’nde, son iki yılda atak geçirmemiş sekonder progresif MS hastalarının tedavisi için ruhsatlandırılmıştır. Ana çalışmada altı ay doğrulanmış progresyon, tolebrutinib grubunda %26,9; plaseboda %37,2 olarak bildirilmiştir. Ancak ciddi karaciğer hasarı riski nedeniyle tedavi öncesi ve sırasında yakın karaciğer izlemi gerekir. Ruhsat ve erişim ülkeye göre değişebilir. og hematopoietik kök hücre nakli

AHSCT, miyelin üreten kök hücrelerin verilmesi değil; immün sistemin yoğun kemoterapi sonrasında yeniden yapılandırılmasıdır.

En çok yarar görmesi beklenen grup:

• Genç

• Kısa hastalık süreli

• Çok aktif relapsing MS

• Yüksek etkinlikli DMT’ye rağmen atak ve MRG aktivitesi devam eden

• Geri dönüşsüz ileri sakatlığı henüz gelişmemiş

hastalardır.

Enfeksiyon, infertilite, sekonder otoimmünite ve tedavi ilişkili mortalite riski nedeniyle deneyimli merkezlerde uygulanmalıdır. Progresif ve inflamasyonu düşük MS’de yararı daha sınırlıdır. TEDAVİ YANITI NASIL İZLENİR?

İzlem yalnızca “atak oldu mu?” sorusundan ibaret değildir.

Değerlendirme:

• Yıllık atak oranı

• Atak sonrası iyileşme

• EDSS

• T25FW

• 9HPT

• SDMT

• Beyin ve gerektiğinde omurilik MRG’si

• Yeni veya büyüyen T2 lezyon

• Kontrastlanan lezyon

• Beyin ve omurilik atrofisi

• Serum nörofilament hafif zincir

• Biliş, yorgunluk ve yaşam kalitesi

• PIRA belirtileri

üzerinden yapılır.

Tedaviye rağmen klinik veya MRG aktivitesi sürüyorsa:

• Uyumsuzluk

• Doz ve farmakokinetik sorun

• Nötralizan antikor

• Yanlış tanı

• Tedavinin yetersiz etkinliği

değerlendirilir ve eskalasyon ya da ilaç değişimi düşünülür.

XVI. SEMPTOMATİK TEDAVİ VE REHABİLİTASYON

1. Spastisite

• Germe ve fizyoterapi

• Oral baklofen

• Tizanidin

• Gabapentin

• Fokal botulinum toksini

• Ağır olguda intratekal baklofen

• Seçilmiş hastada standardize THC oromukozal sprey

THC ürünleri bazı hastalarda subjektif spastisite ve ağrıyı azaltabilir; fakat baş dönmesi, bilişsel yavaşlama, psikiyatrik yan etki ve düşme riski oluşturabilir. Hastalık modifiye edici değildir. unluk

Önce şu nedenler araştırılır:

• Anemi

• Tiroid hastalığı

• Uyku apnesi

• Enfeksiyon

• Depresyon

• Ağrı

• Gece mesane sorunları

• Sedatif ilaçlar

Tedavi:

• Aerobik ve direnç egzersizi

• Enerji koruma stratejileri

• Uyku düzeni

• Serinleme yöntemleri

• Bilişsel davranışçı yaklaşımlar

• Gerektiğinde amantadin veya seçilmiş off-label ilaçlar

3. Yürüme bozukluğu

• Fizyoterapi

• Kuvvet ve denge egzersizi

• Ortez ve yardımcı cihaz

• Seçilmiş hastalarda fampridin/dalfampridin

4. Nöropatik ağrı

• Gabapentin veya pregabalin

• Duloksetin

• Amitriptilin

• Gerektiğinde multidisipliner ağrı tedavisi

5. Mesane

• Sıvı ve zamanlı işeme düzeni

• Antimuskarinik ilaçlar

• Mirabegron

• Rezidü idrar ölçümü

• Gerektiğinde temiz aralıklı kateterizasyon

• Tekrarlayan enfeksiyonda ürolojik değerlendirme

6. Bilişsel ve psikiyatrik belirtiler

• SDMT ve nöropsikolojik değerlendirme

• Kognitif rehabilitasyon

• Depresyon ve anksiyete tedavisi

• İş ve günlük yaşam uyarlamaları

MS hastalarının en az yılda bir kez kapsamlı multidisipliner değerlendirilmesi önerilir.

I. DOĞAL VE METABOLİK TEDAVİLER

Bilimsel kanıt basamaklarına göre nörorejeneratif cephanelik

Bu bileşenler DMT’nin yerine geçmez. Bazıları semptomatik veya metabolik destek sağlayabilir; bir kısmı ise henüz hücre ve hayvan çalışması düzeyindedir.

A. İNSAN VERİSİ BULUNAN, FAKAT SINIRLI AJANLAR

1. Alfa-lipoik asit

Alfa-lipoik asit:

• Mitokondriyal kofaktördür.

• Redoks sistemini destekler.

• Glutatyon döngüsüne katkıda bulunur.

• MMP-9 ve immün hücre migrasyonunu etkileyebilir.

İkincil progresif MS’de yapılan iki yıllık küçük bir çalışmada 1.200 mg/gün lipoik asit, yıllık beyin hacim kaybını plaseboya göre yaklaşık %68 daha düşük göstermiştir. Ancak çalışma küçüktür; klinik sakatlık üzerindeki sonuçlar kesin değildir ve daha büyük doğrulayıcı çalışmalar gereklidir. r:

• Bulantı

• Reflü

• Hipoglisemi

• Nadir tiamin yetersizliği riski

Diyabet ilacı kullananlarda glukoz takibi gerekir.

2. Koenzim Q10

Küçük randomize çalışmalarda CoQ10’un yorgunluk, depresyon ve bazı inflamasyon göstergelerinde iyileşme sağlayabileceği bildirilmiştir. Ancak çalışmalar küçük ve kısa sürelidir; atakları veya progresyonu azalttığı kanıtlanmamıştır. umin

3. Kurkumin:

• NF-κB

• JAK/STAT

• Nrf2

• Th17/Treg dengesi

üzerinde etkiler gösterebilir.

EAE modellerinde hastalık şiddetini azaltmış; küçük insan çalışmalarında Treg ve inflamasyon belirteçlerinde değişiklikler bildirilmiştir. Bununla birlikte yeni lezyon, atak veya sakatlık progresyonu üzerindeki klinik faydası kesinleşmemiştir. ilimi artırabilir; fakat CYP, P-glikoprotein ve UGT üzerinden ilaç etkileşimlerini de artırabilir. Antikoagülan ve dar terapötik aralıklı ilaç kullananlarda kontrolsüz kombinasyondan kaçınılmalıdır.

4. Probiyotikler

Bazı küçük çalışmalarda probiyotik veya sinbiyotik ürünlerin:

• İnflamatuvar belirteçleri

• Depresyon ve yorgunluğu

• Oksidatif stres göstergelerini

• Gastrointestinal yakınmaları

iyileştirebileceğine dair sinyaller vardır. Ancak kullanılan suşlar ve dozlar heterojendir; atak ve sakatlık üzerine kesin etkileri yoktur.

EKSİKLİK VARSA DÜZELTİLMESİ GEREKEN AJANLAR

1. Vitamin D

Düşük vitamin D düzeyi MS gelişimi ve hastalık aktivitesiyle ilişkilidir. Vitamin D:

• VDR üzerinden gen ekspresyonunu değiştirir.

• Th1 ve Th17 yanıtını azaltabilir.

• Treg ve IL-10 yanıtını destekleyebilir.

Ancak yüksek doz vitamin D’nin standart DMT’ye eklendiği SOLAR ve VIDAMS çalışmalarında primer klinik sonuçlarda anlamlı yarar gösterilememiştir. Bu nedenle vitamin D eksikliği düzeltilmeli, fakat yalnızca MS’i tedavi etmek amacıyla megadoz verilmemelidir. earch5

Serum hedefi laboratuvar ve hastaya göre bireyselleştirilmelidir. K2 her hastada zorunlu değildir. Magnezyum yalnızca yetersizlik veya klinik gereksinim varsa eklenir.

Günlük 5.000–10.000 IU veya serum 25(OH)D düzeyini 80–100 ng/mL’ye çıkaran protokoller:

• Hiperkalsemi

• Böbrek taşı

• Nefrokalsinoz

• Aritmi

riski nedeniyle rutin önerilemez.

2. B12, folat, bakır ve demir

Eksiklik varsa düzeltilmelidir. B12 eksikliği hem MS’i taklit edebilir hem de mevcut nörolojik işlevi ağırlaştırabilir.

B12 normal olan hastaya yüksek doz metilkobalamin verilmesinin remiyelinizasyonu hızlandırdığı kanıtlanmamıştır.

C. SEMPTOMATİK ETKİSİ OLABİLEN BİLEŞENLER

1. Kannabinoidler

Standardize THC preparatlarının tedaviye dirençli spastisitede mütevazı yararı olabilir. Kanıt tüm kenevir veya CBD ürünlerine genellenemez.

CBD, referans metinde belirtildiği gibi tam bir CB2 agonisti değildir; farmakolojisi çok hedeflidir. Beta-karyofilen daha belirgin selektif CB2 agonistidir, ancak MS hastalarında klinik etkinliği gösterilmemiştir.

Kannabinoidler:

• Atak sıklığını azaltmaz.

• Yeni MRG lezyonlarını önlemez.

• Remiyelinizasyon tedavisi değildir.

2. Magnezyum

Eksiklik, kramp veya eşlik eden uyku sorununda yardımcı olabilir. MS spastisitesini tek başına tedavi ettiği gösterilmemiştir.

D. PREKLİNİK VE DENEYSEL METABOLİTLER

1. NAD⁺ öncüleri: NMN ve NR

NAD⁺:

• Mitokondriyal enerji üretimi

• Sirtuin aktivitesi

• DNA onarımı

• Redoks dengesi

için gereklidir.

NMN ve NR insanlarda NAD⁺ metabolitlerini artırabilir; ancak MS’te atak, MRG aktivitesi, PIRA veya remiyelinizasyon üzerine klinik yarar gösterilmemiştir.

PARP aktivasyonu her zaman yararlı değildir. Aşırı DNA hasarında yoğun PARP aktivitesi NAD⁺ tüketimini artırarak enerji çöküşünü derinleştirebilir. Bu nedenle “daha fazla NAD⁺, daha fazla PARP ve otomatik olarak daha fazla onarım” modeli aşırı basitleştirilmiştir.

2. Resveratrol ve pterostilben

SIRT1, AMPK, PGC-1α ve NF-κB yolaklarını etkileyebilirler. EAE modellerinde antiinflamatuvar ve nöroprotektif etkiler bildirilmiştir.

Pterostilbenin daha lipofilik olması, insan MS beyninde klinik olarak üstün etki oluşturduğunu kanıtlamaz.

3. Spermidin

EP300 asetiltransferazı ve otofaji mekanizmalarını etkileyebilir. Hasarlı protein ve mitokondri temizliğini destekleme hipotezi güçlüdür; fakat MS hastalarında klinik çalışma bulunmamaktadır.

4. Sülforafan

KEAP1–Nrf2 sistemi üzerinden endojen antioksidan genleri uyarabilir. Dimetil fumaratın da Nrf2 sistemini etkilemesi, sülforafanı ilacın doğal eşdeğeri yapmaz.

Dimetil fumarat kullanan hastada yüksek konsantrasyonlu sülforafan eklenmesinin ek faydası ve güvenliği araştırılmamıştır.

5. Fisetin

Senesan hücreleri bazı deneysel sistemlerde seçici biçimde ortadan kaldırabilir. MS plaklarında senesan oligodendrosit öncü hücreleri ve SASP’nin remiyelinizasyonu engelleyebileceği hipotezi biyolojik olarak anlamlıdır.

Ancak:

• Fisetinin MS hastalarında senesan hücreleri temizlediği,

• Remiyelinizasyon oluşturduğu,

• Atak veya progresyonu azalttığı

gösterilmemiştir.

Günlük 100–500 mg veya yüksek doz “hit-and-run” protokolleri MS için onaylanmış değildir.

6. Apigenin

• GABA-A sistemini etkileyebilir.

• CD38 üzerinde deneysel inhibitör etki gösterebilir.

• İnflamatuvar yolakları baskılayabilir.

MS’de insan klinik kanıtı yoktur. Sedatif ilaçlarla birlikte uyku hâli oluşturabilir.

7. Luteolin

Mast hücresi aktivasyonu, mikroglia ve inflamatuvar sinyaller üzerinde deneysel etkilere sahiptir. Mast hücrelerinin kan-beyin bariyeriyle etkileşmesi ilginç bir hipotezdir; luteolinin MS seyrini değiştirdiği gösterilmemiştir.

8. Aslan yelesi mantarı

Hericenon ve erinacinlerin NGF ile ilişkili nörotrofik etkileri hücre ve hayvan modellerinde incelenmiştir.

Ancak:

• Bu metabolitlerin insanda yeterli miktarda kan-beyin bariyerini geçtiği,

• MS lezyonunda OPC farklılaşması oluşturduğu,

• Klinik remiyelinizasyon sağladığı

gösterilmemiştir.

Mantar alerjisi ve ürün standardizasyonu dikkate alınmalıdır.

9. Üridin + DHA + B12

Üridin Kennedy yolu üzerinden fosfolipit sentezine, DHA membran yapısına, B12 ise metilasyon ve miyelin metabolizmasına katkıda bulunur.

Biyokimyasal mantığı güçlü olmakla birlikte bu üçlünün MS plaklarında remiyelinizasyon sağladığını gösteren klinik çalışma yoktur.

10. Gotu kola—Centella asiatica

Asiatik asit ve asiaticoside:

• Nöronal dallanma

• Oksidatif stres

• Mitokondriyal işlev

• BDNF ilişkili sinyaller

üzerinde deneysel etkilere sahiptir.

MS’de insan etkinlik kanıtı yoktur. Karaciğer toksisitesi ve sedatif etkileşim bakımından dikkat gerekir.

11. EGCG

EGCG, T hücre proliferasyonu ve redoks sistemlerini etkileyebilir. Bununla birlikte yüksek konsantrasyonlu Polyphenon E ile yapılan MS çalışması beklenmedik hepatotoksisite nedeniyle sorun yaşamıştır. Yoğun yeşil çay ekstraktları, özellikle aç karnına, karaciğer hasarı oluşturabilir.

12. NAC

Glutatyon sentezi için sistein sağlar. Küçük ve erken çalışmalar metabolik veya görüntüleme sinyalleri bildirmiş olsa da MS progresyonunda etkinliği kanıtlanmamıştır.

13. PQQ

Mitokondriyal biyogenezle ilişkili deneysel etkileri vardır; MS hastalarında klinik veri yoktur.

XVIII. YÜKSEK DOZ BİYOTİNİN YENİDEN DEĞERLENDİRİLMESİ

Referans kaynaklardaki MD1003 yaklaşımının biyolojik mantığı şudur:

• Asetil-CoA karboksilazın kofaktörü olmak

• Yağ asidi sentezini artırmak

• Miyelin lipidleri için substrat oluşturmak

• Krebs döngüsü ve enerji üretimini desteklemek

İlk MS-SPI çalışmasında bazı progresif MS hastalarında EDSS veya yürüme performansında düzelme sinyali görüldü.

Ancak daha büyük SPI2 faz III çalışmasında 300 mg/gün yüksek doz biyotin:

• Sakatlıkta anlamlı iyileşme sağlamadı.

• Yürüme hızını anlamlı düzeltmedi.

• Rutin kullanımını desteklemedi.

Üstelik yüksek doz biyotin:

• TSH, T3 ve T4

• Troponin

• PTH

• Kortizol

• Bazı hormon ve tümör belirteçleri

gibi streptavidin–biyotin temelli testleri ciddi biçimde bozabilir.

Kan testi öncesi laboratuvara mutlaka bilgi verilmelidir. Yalnızca 72 saatlik kesinti bazı yüksek doz ve bazı test sistemlerinde yeterli olmayabilir; gereken süre laboratuvar yöntemi ve böbrek işlevine göre belirlenmelidir.

Bu nedenle yüksek doz biyotin günümüzde progresif MS için önerilen standart bir nörorejeneratif tedavi değildir.

XIX. BAĞIRSAK–BEYİN AKSI

MS hastalarında mikrobiyom farklılıkları gözlenmiştir; ancak “MS bağırsakta başlar” ifadesi henüz kanıtlanmış tek nedenli bir model değildir.

Mikrobiyota şu yollarla hastalığı etkileyebilir:

• Th17/Treg dengesi

• Kısa zincirli yağ asitleri

• Safra asidi metabolizması

• Triptofan–AhR yolu

• Bağırsak bariyeri

• Sistemik LPS yükü

• B hücresi ve IgA yanıtı

Bütirat

Bütirat:

• Kolonositlerin enerji kaynağıdır.

• Bazı HDAC enzimlerini inhibe eder.

• FoxP3+ Treg gelişimini destekleyebilir.

• Bağırsak bariyer proteinlerini artırabilir.

Ancak oral sodyum bütirat veya tribütirinin MS ataklarını ve progresyonunu azalttığı gösterilmemiştir. Liften zengin beslenmeyle endojen SCFA üretimini desteklemek, konsantre takviyeye göre daha fizyolojik bir yaklaşımdır.

Akkermansia konusunda düzeltme

Referans metinlerde Akkermansia muciniphila düzeyinin MS’de genellikle azaldığı belirtilmiştir. Büyük insan mikrobiyom çalışmalarında bu bakteri sıklıkla artmış bulunmuştur. Bazı deneylerde proinflamatuvar, bazılarında bariyer destekleyici etkiler göstermiştir. Etkisi mikrobiyomun geri kalanına ve suşa bağlıdır. Bu nedenle MS hastalarına doğrudan Akkermansia takviyesi önermek için yeterli kanıt yoktur.

XX. OMEGA-3 VE PRO-RESOLVING MEDİYATÖRLER

EPA ve DHA:

• Hücre membranlarına katılır.

• Resolvin, protectin ve maresinlerin öncüsüdür.

• Kardiyovasküler ve genel metabolik sağlık için değerlidir.

Bununla birlikte OFAMS randomize çalışması omega-3 takviyesinin MS’te MRG aktivitesi, atak veya sakatlık progresyonu üzerinde anlamlı faydasını göstermemiştir. Bu nedenle omega-3, sağlıklı beslenmenin bir parçası olabilir; ancak MS hastalığını modifiye eden tedavi olarak sunulmamalıdır.

Yüksek doz omega-3, özellikle antikoagülan veya antiplatelet tedavi alanlarda kanama eğilimini artırabilir.

XXI. WAHLS, SWANK VE DİĞER BESLENME MODELLERİ

Swank diyeti

• Doymuş yağları ciddi biçimde sınırlar.

• Balık ve doymamış yağları öne çıkarır.

• İşlenmiş gıdaları azaltır.

Wahls diyeti

• Yoğun sebze ve pigmentli bitki tüketimini vurgular.

• Paleolitik eliminasyon yaklaşımına yakındır.

• Gluten, süt ürünleri ve bazı gıdaları sınırlar.

Randomize karşılaştırmada her iki diyet de yorgunluk ve yaşam kalitesinde iyileşme göstermiştir; ancak çalışma kör değildir ve objektif hastalık aktivitesi üzerinde kesin sonuç sağlamamıştır. Bu diyetler “MS için altın standart” değildir.

En rasyonel beslenme yaklaşımı:

• Akdeniz tipi beslenme

• Yüksek sebze ve baklagil tüketimi

• Yeterli protein

• Balık ve doymamış yağlar

• Ultra işlenmiş gıdaların azaltılması

• Sağlıklı vücut ağırlığı

• Yeterli lif

üzerine kurulabilir.

Gluten ve süt ürünlerinin bütün MS hastalarında çıkarılması gerekmez. Çölyak, gerçek alerji veya belirgin intolerans varsa kişiselleştirilir. Geniş eliminasyon diyetlerinde protein, kalsiyum, B12, iyot ve enerji yetersizliği gelişmemelidir.

XXII. KANIT DÜZEYİNE GÖRE METABOLİT MATRİSİ

Bileşen Hedeflenen mekanizma İnsan MS verisi Güncel konum

Vitamin D: VDR, Th17/Treg. Büyük RCT’lerde primer klinik yarar yok. Eksikliği düzelt

Alfa-lipoik asit: Redoks, MMP-9, mitokondri. Küçük SPMS çalışmaları. Umut verici, doğrulama gerekli

CoQ10: Mitokondri, inflamasyon. Küçük yorgunluk çalışmalarında sinyal. Semptomatik aday

Kurkumin: NF-κB, Nrf2, Treg. Küçük biyobelirteç çalışmaları. Deneysel tamamlayıcı

Probiyotikler: Mikrobiyom, Treg, bariyer. Küçük ve heterojen çalışmalar. Suş özgül araştırma gerekli

THC: Kannabinoid sinyali. Spastisite için klinik veri. Seçilmiş hastada semptomatik

Omega-3: Resolvin/protectin Hastalık aktivitesinde negatif RCT Genel sağlık, DMT değil

Yüksek doz biyotin: ACC, enerji metabolizması. Faz III negatif. Rutin önerilmez

EGCG: Redoks, T hücresi. Hepatotoksisite sorunu. Konsantre ekstrakta dikkat

NMN/NR : NAD⁺, sirtuinlerMS insan verisi yokDeneysel

Spermidin: Otofaji, EP300MS insan verisi yok. Preklinik

Sülforafan: KEAP1–Nrf2MS insan verisi yetersiz. Preklinik

Fisetin: Senolizis, SASP. MS insan verisi yok. Hipotez düzeyi

Hericium: NGF ilişkili sinyal. MS insan verisi yok. Preklinik

Üridin–DHA–B12: Fosfolipit ve miyelin substratı Kombinasyon kanıtı yok Eksiklik odaklı destek

Centella Asiatica: Mitokondri, nörit büyümesi. MS insan verisi yok. Preklinik

Apigenin/luteolin: Mast hücresi, inflamasyonMS insan verisi yok Preklinik

PQQ: Mitokondriyal biyogenez. MS insan verisi yok. Deneysel

Bütirat: HDAC, Treg, bariyer. Sınırlı erken veri. Mikrobiyom araştırma alanı

Beta-karyofilen: CB2 agonizmi. MS insan verisi yok. Preklinik

XXIII. EN RASYONEL BÜTÜNCÜL TEDAVİ MİMARİSİ

MS için kanıta dayalı bütüncül yaklaşım şu sırayla kurulmalıdır:

1. Tanıyı kesinleştir

• Tipik klinik sendrom

• Beyin ve omurilik MRG

• Gerektiğinde orbita MRG, OCT ve VEP

• BOS oligoklonal bant veya kappa FLC

• AQP4-IgG ve MOG-IgG gereken hastalarda

• Metabolik ve enfeksiyöz taklitçilerin dışlanması

2. Fenotipi ve aktiviteyi belirle

• Relapsing mi, progresif mi?

• Aktif MRG var mı?

• Omurilik veya infratentoryal yük yüksek mi?

• PIRA başlamış mı?

• EDSS, MSFC ve bilişsel durum nedir?

3. Uygun DMT’yi geciktirme

Yüksek riskli hastada yalnızca “hafif ilaçla başlayıp başarısızlığı beklemek” geri dönüşsüz akson kaybına neden olabilir. Etkinlik ile enfeksiyon, gebelik ve diğer güvenlik riskleri birlikte değerlendirilmelidir.

4. Rehabilitasyonu erken başlat

• Aerobik egzersiz

• Direnç egzersizi

• Denge ve yürüme eğitimi

• El fonksiyonu çalışmaları

• Mesleki terapi

• Kognitif rehabilitasyon

• Pelvik taban ve mesane eğitimi

Düzenli egzersiz MS’i kötüleştirmez; işlev ve yorgunluk üzerinde yarar sağlayabilir. Sigara ise sakatlık progresyonunu artırır ve bırakılmalıdır.

5. Metabolik rezervi koru

• D vitamini eksikliğini düzelt

• B12, folat, demir ve bakır eksikliğini tedavi et

• Obezite ve insülin direncini yönet

• Uyku apnesini araştır

• Tansiyon ve lipitleri kontrol et

• Yeterli protein ve lif sağla

• Sigara ve aşırı alkolden kaçın

6. Tamamlayıcı ajanları hedefe göre seç

Bir hastaya aynı anda on farklı metabolit başlamak yerine:

• Tek bir klinik hedef belirlenmeli,

• İlaç etkileşimleri kontrol edilmeli,

• Bir ajan eklenmeli,

• Ölçülebilir yanıt değerlendirilmelidir.

Örneğin:

• Yorgunluk için önce uyku, anemi, tiroid ve depresyon

• Spastisite için fizik tedavi ve baclofen; seçilmiş hastada THC

• Düşük vitamin D için laboratuvara göre replasman

• Progresif hastada lipoik asit düşünülüyorsa glukoz ve tolerans izlemi

Bu, gerçek kişiselleştirilmiş tıptır.

XXIV. PROGNOZ

MS’in kaderi önceden yazılmış değildir

MS’in seyri kişiler arasında büyük değişkenlik gösterir. Eski doğal seyir çalışmaları, günümüzdeki erken tanı ve yüksek etkinlikli tedavi dönemini tam olarak yansıtmaz.

Modern DMT’ler:

• Atakları azaltır.

• Yeni lezyon oluşumunu baskılar.

• Sakatlık birikimini geciktirir.

• Bazı hastalarda yıllarca NEDA durumu sağlayabilir.

Buna rağmen PIRA, kronik aktif plaklar, kortikal patoloji ve omurilik atrofisi nedeniyle progresyon bütünüyle ortadan kalkmayabilir.

Daha iyi prognozla ilişkili özellikler

• Genç başlangıç yaşı

• İlk atağın duyusal veya optik nörit biçiminde olması

• Ataktan iyi iyileşme

• İlk ve ikinci atak arasında uzun süre

• Düşük başlangıç lezyon yükü

• Omurilik ve infratentoryal lezyonların azlığı

• Düşük başlangıç EDSS

• Erken ve etkili DMT

• Sigara kullanılmaması

• Düzenli fiziksel aktivite

Daha yüksek progresyon riskiyle ilişkili özellikler

• İleri yaşta başlangıç

• Erkek cinsiyet

• Başlangıçta motor, serebellar veya sfinkter tutulumu

• İlk yıllarda sık ve ağır atak

• Ataklardan yetersiz iyileşme

• Yüksek T2 ve T1 kara delik yükü

• Omurilik ve infratentoryal lezyonlar

• Beyin ve omurilik atrofisi

• Çok sayıda paramanyetik kenar lezyonu

• Yüksek nörofilament hafif zincir

• Sigara

• Obezite ve vasküler komorbiditeler

• Erken PIRA

Uzun dönem sonucu en güçlü biçimde etkileyen unsurların başlangıçtaki doku hasarı, onarım kapasitesi ve erken yıllardaki hastalık kontrolü olduğu düşünülmektedir.

Prognoz ölçek değildir

EDSS, MSSS, ARMSS, MRG ve biyobelirteçler olasılık tahmini yapar; tek bir hastanın geleceğini kesin biçimde yazmaz.

Bir hastanın erken dönemde yüksek lezyon yüküne sahip olması kaçınılmaz ağır sakatlık anlamına gelmediği gibi, az sayıda lezyon bulunması da sessiz kortikal veya omurilik progresyonunu tamamen dışlamaz.

SONUÇ

Yangını söndürmek, kabloyu korumak ve sinir ağını yeniden eğitmek

Multipl Skleroz yalnızca miyelini hedef alan bir bağışıklık saldırısı değildir. Aynı zamanda:

• B hücresi ve T hücresi hastalığı,

• Mikroglial kronik aktivasyon,

• Mitokondriyal enerji krizi,

• Aksonal transport bozukluğu,

• Başarısız remiyelinizasyon,

• Bağırsak–immün sistem etkileşimi,

• Yaşa bağlı onarım kaybı

ile şekillenen çok katmanlı bir nöroimmünolojik hastalıktır.

Tanıda en önemli dönüşüm, 2024 McDonald kriterlerinin optik siniri, kappa serbest hafif zincirlerini, santral ven işaretini ve paramanyetik kenar lezyonlarını algoritmaya dâhil etmesidir. Bu araçlar tanıyı hızlandırabilir; fakat yalnızca doğru klinik bağlamda kullanıldığında değerlidir.

Tedavide en güçlü strateji:

1. Doğru tanı

2. Erken ve uygun etkinlikte DMT

3. Atakların hızlı yönetimi

4. MRG ve işlevsel ölçeklerle yakın izlem

5. Rehabilitasyon

6. Sigaranın bırakılması

7. Eksikliklerin düzeltilmesi

8. Deneysel metabolitlerin kanıt düzeyine göre dikkatli kullanılması

şeklinde kurulmalıdır.

Doğal metabolitler modern tedavinin rakibi değildir. Fakat gerçek tamamlayıcılık, umut veren her molekülü aynı protokole eklemek değil; hangi bileşenin insanda kanıtlandığını, hangisinin yalnızca hücre veya hayvan modelinde etkili olduğunu bilmektir.

En güçlü bütüncül MS tedavisi, bağışıklığı körlemesine baskılamak ya da kontrolsüz biçimde uyarmak değildir. Amaç:

Yeni inflamatuvar saldırıları durdurmak, aksonun enerji rezervini korumak, remiyelinizasyon için biyolojik ortamı iyileştirmek ve hastanın yaşam içindeki işlevini mümkün olan en uzun süre sürdürmektir.

Tıbbi güvenlik notu: Bu makaledeki dozlar ve metabolitler eğitim amacıyla ele alınmıştır. DMT başlanması, değiştirilmesi veya kesilmesi; yüksek doz vitamin, bitkisel ekstrakt, kannabinoid ya da metabolik takviye kullanımı MS konusunda deneyimli nörolog tarafından değerlendirilmelidir.

MAKALE ÖZETİ:

Multipl Skleroz, bağışıklık sisteminin beyin ve omurilikteki miyelin kılıfa saldırmasıyla gelişen kronik, inflamatuvar ve nörodejeneratif bir hastalıktır. T ve B lenfositleri kan-beyin bariyerini aşarak mikroglia ve makrofajları aktive eder; miyelin kaybı sinir iletimini bozar, tekrarlayan hasar ise akson kaybına ve kalıcı sakatlığa yol açabilir.

Belirtiler lezyonun yerine göre değişir. Tek taraflı ağrılı görme kaybı, uyuşma, karıncalanma, güçsüzlük, spastisite, denge ve koordinasyon bozukluğu, Lhermitte belirtisi, sıcaklıkla kötüleşme, göz hareket bozuklukları, yorgunluk, bilişsel yavaşlama, depresyon ve mesane sorunları görülebilir.

Tanı, klinik bulguların yanı sıra lezyonların mekânda ve zamanda yayılımının MRG ile gösterilmesine dayanır. Güncel değerlendirmede periventriküler, kortikal/jukstakortikal, infratentoryal, omurilik ve optik sinir bölgeleri incelenir. BOS oligoklonal bantları veya kappa serbest hafif zincirleri, santral ven işareti ve paramanyetik kenar lezyonları tanıyı destekleyebilir. Hastalık yükü EDSS, MSFC, MSSS ve NEDA gibi ölçeklerle takip edilir. NMOSD, MOGAD, ADEM, nörosarkoidoz, sistemik otoimmün hastalıklar, enfeksiyonlar, B12-bakır eksikliği ve vasküler lezyonlar mutlaka dışlanmalıdır.

Akut ataklar yüksek doz metilprednizolonla, ağır ve steroide dirençli ataklar plazma değişimiyle tedavi edilir. Hastalık modifiye edici tedaviler arasında interferon beta, glatiramer asetat, fumaratlar, teriflunomid, S1P modülatörleri, kladribin, natalizumab ve anti-CD20 ilaçlar bulunur. Progresif MS’de uygun hastalarda ocrelizumab, siponimod, tolebrutinib veya seçilmiş çok aktif vakalarda kök hücre nakli değerlendirilebilir. Spastisite, ağrı, yorgunluk, yürüme, mesane ve bilişsel sorunlar ayrıca ilaç, fizik tedavi ve rehabilitasyonla yönetilir.

Tamamlayıcı yaklaşımda vitamin D ve B12 gibi eksikliklerin düzeltilmesi, egzersiz, sigaranın bırakılması, Akdeniz tipi beslenme, uyku ve metabolik risklerin kontrolü önemlidir. Alfa-lipoik asit, CoQ10, kurkumin, probiyotikler ve standardize THC:CBD ürünleri için sınırlı insan verileri bulunur. NMN/NR, spermidin, sülforafan, fisetin, bütirat, resveratrol, aslan yelesi mantarı, apigenin, luteolin, üridin–DHA–B12 ve gotu kola gibi ajanlar biyolojik olarak umut vericidir; ancak MS ataklarını, progresyonu veya remiyelinizasyonu insanlarda kesin biçimde düzelttikleri henüz gösterilmemiştir. Yüksek doz biyotin büyük faz III çalışmada başarılı olmamış, omega-3 ise hastalık aktivitesini azaltmamıştır.

Sonuç olarak MS yönetiminin temeli doğru ve erken tanı, uygun etkinlikte DMT, düzenli MRG ve işlev takibi, rehabilitasyon ve yaşam tarzı düzenlemeleridir. Doğal metabolitler modern tedavinin yerine değil, yalnızca kanıt düzeyleri ve ilaç etkileşimleri dikkate alınarak tamamlayıcı biçimde düşünülmelidir.