Osteoartrit Tedavisinde Atılım:

İlaç Kombinasyonu Hayvan Çalışmasında Artriti Tersine Çevirdi

Salk Enstitüsü tarafından25 Ocak 2020

Soldaki resim, sağlıklı bir sıçanın diz eklemini göstermektedir. (Beyaz renk kıkırdağı göstermektedir.) Soldan ikinci resim, tedavi edilmemiş 2. derece osteoartritli bir eklemi göstermektedir. Üçüncü resim, altı haftalık plasebo tedavisinden sonra 2. dereceden 4. dereceye kötüleşen bir osteoartritli eklemi göstermektedir. Sağdaki resim ise, altı haftalık alphaKlotho ve sTGFbR2 kombinasyon tedavisinin ardından 2. dereceden 1. dereceye (hafif) iyileşen bir osteoartritli eklemi göstermektedir. Kaynak: Salk Enstitüsü

Daha önce incelenen iki osteoartrit ilacının kombinasyonu, her iki ilacın tek başına kullanılmasından daha iyi sonuç verir.

Osteoartrit veya "aşınma ve yıpranma" artriti olan kişilerin tedavi seçenekleri sınırlıdır: ağrı kesiciler veya eklem protezi ameliyatı. Salk araştırmacıları, iki deneysel ilacın güçlü bir kombinasyonunun, sıçanlarda ve izole insan kıkırdak hücrelerinde osteoartritin hücresel ve moleküler belirtilerini tersine çevirdiğini keşfettiler. Bulguları, 16 Ocak 2020'de Protein & Cell dergisinde yayınlandı.

"Gerçekten heyecan verici olan şey, bunun klinik uygulamaya oldukça kolay bir şekilde uyarlanabilecek bir tedavi olması," diyor başyazar ve Salk Gen İfade Laboratuvarı profesörü Juan Carlos Izpisua Belmonte . "Bu umut verici kombinasyon tedavisini insan kullanımı için geliştirmeye devam etmekten heyecan duyuyoruz."

"Bu ilaç kombinasyonunu ilk kez sadece birkaç hayvan üzerinde test ettiğimizden beri büyük bir gelişme gördük." Isabel Guillen-Guillen

30 milyon yetişkini etkileyen osteoartrit, Amerika Birleşik Devletleri'ndeki en yaygın eklem rahatsızlığıdır ve yaşlanan nüfus ve artan obezite oranı nedeniyle önümüzdeki yıllarda görülme sıklığının artması beklenmektedir. Hastalık, kemikleri ve eklemleri koruyan kıkırdaktaki kademeli değişikliklerden kaynaklanır. Yaşlanma ve tekrarlayan stres sırasında, bu eklem kıkırdağının hücrelerindeki moleküller ve genler değişir ve sonunda kıkırdağın bozulmasına ve alttaki kemiğin aşırı büyümesine yol açarak kronik ağrı ve sertliğe neden olur.

Önceki araştırmalar, osteoartrit tedavisinde potansiyel ilaçlar olarak alfa-KLOTHO ve TGF beta reseptörü 2 (TGFβR2) olmak üzere iki molekülü belirlemişti. αKLOTHO, eklem kıkırdağı hücrelerini çevreleyen molekül ağı üzerinde etki ederek bu hücre dışı matrisin bozulmasını önler. TGFβR2 ise kıkırdak hücreleri üzerinde daha doğrudan etki ederek çoğalmalarını teşvik eder ve bozulmalarını önler.

Hastalığın hayvan modellerinde her bir ilacın tek başına osteoartriti yalnızca orta derecede azalttığı görülse de, Izpisua Belmonte ve meslektaşları iki ilacın birlikte kullanıldığında daha etkili olup olmayacağını merak ettiler.

Yeni çalışmanın ortak ilk yazarı ve Salk doktora sonrası araştırmacısı Paloma Martinez-Redondo, "Farklı şekillerde çalışan bu iki molekülü karıştırarak belki daha iyi bir şey yapabileceğimizi düşündük" diyor.

Araştırmacılar, osteoartritli genç ve sağlıklı sıçanları, αKLOTHO ve TGFβR2 üretmeye yönelik DNA talimatlarını içeren viral partiküllerle tedavi ettiler .

Tedaviden altı hafta sonra, kontrol partikülleri alan sıçanların dizlerinde daha şiddetli osteoartrit görüldü ve hastalık 2. evreden 4. evreye ilerledi. Ancak, αKLOTHO ve TGFβR2 DNA içeren partiküller alan sıçanların kıkırdaklarında iyileşme görüldü: kıkırdak daha kalındı, daha az hücre ölüyordu ve aktif olarak çoğalan hücreler mevcuttu. Bu hayvanların hastalığı 2. evreden hafif bir osteoartrit türü olan 1. evreye geçti ve herhangi bir olumsuz yan etki gözlenmedi.

"Bu ilaç kombinasyonunu ilk kez sadece birkaç hayvan üzerinde test ettiğimiz andan itibaren büyük bir gelişme gördük," diyor Salk doktora sonrası araştırmacısı ve makalenin ortak başyazarı Isabel Guillen-Guillen. "Daha fazla hayvanı kontrol etmeye devam ettik ve aynı cesaret verici sonuçları gördük."

"Bunun insanlarda osteoartrit için uygulanabilir bir tedavi olabileceğini düşünüyoruz." Pedro Guillen

Daha ileri deneyler, tedavi edilen sıçanların kıkırdak hücrelerinde kontrol sıçanlarına kıyasla 136 genin daha aktif, 18 genin ise daha az aktif olduğunu ortaya koydu. Bunlar arasında iltihaplanma ve bağışıklık tepkileriyle ilgili genler de vardı ve bu da kombinasyon tedavisinin hangi yollarla işe yaradığını gösteriyordu.

İlaç kombinasyonunun insanlarda uygulanabilirliğini test etmek için ekip, izole edilmiş insan eklem kıkırdağı hücrelerini αKLOTHO ve TGFβR2 ile tedavi etti. Hücre çoğalması, hücre dışı matris oluşumu ve kıkırdak hücresi kimliğinde rol oynayan moleküllerin düzeylerinde artış görüldü.

Martinez-Redondo, "Bu, ilaçların insanlarda diz eklemini nasıl etkilediğini göstermekle aynı şey değil, ancak bunun hastalar için potansiyel olarak işe yarayabileceğinin iyi bir işaret olduğunu düşünüyoruz" diyor.

Araştırma ekibi, αKLOTHO ve TGFβR2 proteinlerinin çözünür moleküllerinin viral partiküller yoluyla verilmek yerine doğrudan alınıp alınamayacağını araştırmak da dahil olmak üzere tedaviyi daha da geliştirmeyi planlıyor. Ayrıca, ilaç kombinasyonunun semptomlar ortaya çıkmadan önce osteoartrit gelişimini önleyip önleyemeyeceğini de araştıracaklar.

Clinica CEMTRO direktörü ve eş yazar Pedro Guillen, “Bunun insanlarda osteoartrit için uygulanabilir bir tedavi olabileceğini düşünüyoruz” diyor.

Referans: Paloma Martinez-Redondo, Isabel Guillen-Guillen, Noah Davidsohn, Chao Wang, Javier Prieto, Masakazu Kurita, Fumiyuki Hatanaka, Cuiqing Zhong, Reyna Hernandez-Benitez, Tomoaki Hishida, Takashi Lezaki, "αKLOTHO ve sTGFβR2 tedavisi, sıçan modelinde geliştirilen osteoartritik fenotipi etkisiz hale getiriyor", Akihisa Sakamoto, Amy N. Nemeth, Yuriko Hishida, Concepcion Rodriguez Esteban, Kensaku Shojima, Ling Huang, Maxim Shokhirev, Estrella Nuñez-Delicado, Josep M. Campistol, Isabel Guillen-Vicente, Elena Rodriguez-Iñigo, Juan Manuel Lopez-Alcorocho, Marta Guillen-Vicente, George Church, Pradeep Reddy, Pedro Guillen-Garcia ve Guang-Hui Liu, 16 Ocak 2020, Protein ve Hücre .
DOI: 10.1007/s13238-019-00685-7

SciTechDaily